Bij personen met een genetische aanleg voor de ziekte van Alzheimer beginnen de immuuncellen van de hersenen – de “microglia” – een beschermend effect uit te oefenen tot twintig jaar voordat de eerste symptomen verschijnen. Een team van Deutsches Zentrum für Neurodegeneratieve Erkrankungen (DZNE) en Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München trekt deze conclusie op basis van een onderzoek onder meer dan 200 vrijwilligers, die zij rapporteren in het tijdschrift “The Lancet Neurology”. In het licht van hun onderzoeksgegevens beschouwen de wetenschappers het moduleren van de activiteit van microglia als een veelbelovende therapeutische benadering. Daartoe willen ze medicijnen ontwikkelen die gericht zijn op een cellulaire receptor genaamd TREM2.
Ongeveer één procent van alle mensen met de ziekte van Alzheimer ontwikkelt de ziekte als gevolg van genmutaties die van generatie op generatie kunnen worden doorgegeven. Als onderdeel van de internationale DIAN (Dominantly Inherited Alzheimer Network) observationele studie, nemen DZNE en LMU München deel aan onderzoek naar deze genetische vorm van de ziekte van Alzheimer. Het DIAN-studiecohort omvat volwassenen die genmutaties dragen die de ziekte van Alzheimer veroorzaken, evenals hun naaste familieleden zonder mutaties.
Metingen over meerdere jaren
Voor het huidig onderzoek analyseerde het team onder leiding van moleculair bioloog prof. Christian Haass en neuroloog dr. Estrella Morenas-Rodríguez hoe kenmerken van microgliale activering verband hielden met de ontwikkeling van bepaalde biomarkers van de ziekte van Alzheimer. Hiertoe werden cerebrospinale vloeistof en cognitie over een periode van meerdere jaren beoordeeld bij 248 deelnemers aan de DIAN-studie die de verschillende stadia van de ziekte van Alzheimer omvatte. De vrijwilligers werden ook onderzocht met magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en positron emissie tomografie (PET) om hersenkrimp en amyloïde pathologie zichtbaar te maken – beide zijn kenmerkend voor de ziekte van Alzheimer.
Het startpunt voor het onderzoeksteam was een eiwit genaamd TREM2. “Dit is een receptor op het oppervlak van de microglia; delen ervan kunnen losraken en zijn dan detecteerbaar in het hersenvocht. Uit laboratoriumonderzoeken, met name bij muizen, maar ook uit eerdere onderzoeken bij mensen, is bekend dat de niveaus van TREM2 in de cerebrospinale vloeistof een goede indicator zijn voor microgliale activiteit. TREM2 is een soort activiteitenschakelaar. Naarmate de TREM2-niveaus toenemen, nemen ook de microgliale beschermende activiteiten toe”, legt Christian Haass uit. Haass is onderzoeksgroepleider bij DZNE en hoogleraar biochemie aan de LMU München. “Lang werd aangenomen dat microglia vooral schade aanrichten in het beloop van de ziekte van Alzheimer, omdat ze chronische ontstekingsprocessen kunnen aanwakkeren. Er is echter groeiend bewijs uit mijn laboratorium en vele andere dat microglia een beschermend effect hebben, tenminste bij het begin van de ziekte. Deze hypothese wordt ondersteund door onze huidige gegevens.”
Estrella Morenas-Rodríguez, postdoctoraal onderzoeker in het Haass team ten tijde van het onderzoek en nu junior groepsleider in Hospital Universitario 12 de Octubre in Madrid, Spanje voegt eraan toe: “Eén van de bepalende punten die ons in staat stelden om onze waarnemingen te doen, en dat was ook een uitdaging, was de toename van de TREM2-marker longitudinaal. We hebben de marker elke één of twee jaar in verschillende monsters van dezelfde individuën gemeten. Daarmee konden we de ontwikkeling van de verschillende processen die optreden bij de ziekte van Alzheimer beter vastleggen dan bij monsters van slechts één tijdstip.”
Opvallend lang van tevoren
Mensen met een genetische aanleg voor de ziekte van Alzheimer ontwikkelen de ziekte meestal op dezelfde leeftijd als hun familieleden met dezelfde mutatie die al symptomen van dementie ervaren. Op basis van deze ervaring konden de onderzoekers de tijd tot het begin van de symptomen voor alle studiedeelnemers afzonderlijk inschatten. Daarbij kwamen ze vroege tekenen van de ziekte tegen. “We ontdekten dat de TREM2-niveaus in de cerebrospinale vloeistof al 21 jaar vóór het geschatte begin van de ziekte stijgen”, zegt Haass. “We hebben ook waargenomen dat hoe sneller TREM2 in de loop van de jaren toeneemt, hoe langzamer de pathologische gebeurtenissen in de hersenen verlopen die typerend zijn voor de ziekte van Alzheimer. Dat kunnen we afleiden uit biomarkers voor zogenaamde amyloïde eiwitten en tau-eiwitten.”
De hersenonderzoeken met MRI en PET wezen in een vergelijkbare richting: bij studiedeelnemers bij wie de TREM2-niveaus snel stegen ontwikkelden afzettingen van amyloïde-eiwitten, die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer, zich langzamer en het hersenvolume nam langzamer af. “Naast de relatie met een langzamer pathologisch proces, was één van onze belangrijkste en meest veelbelovende bevindingen om te zien hoe opvallend de snellere TREM2-stijging correleerde met een langzamere cognitieve achteruitgang in een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer. Dit heeft belangrijke implicaties voor de behandeling”, merkt Morenas-Rodríguez op.
“We zien onze bevindingen als bewijs dat TREM2-gemedieerde microgliale activiteit een beschermend effect heeft”, zegt Haass. “Naar onze mening worden microglia actief zodra de eerste amyloïde-eiwitten in de hersenen worden afgezet, een proces dat we seeding noemen. Met andere woorden, in een heel vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer en dat zien wij en onze collega’s van de DZNE-Tübingen ook bij diermodellen.”
Aanpak voor nieuwe therapieën.
Haass en zijn team doen al geruime tijd onderzoek naar medicijnen die specifiek de beschermende werking van microglia versterken. Hun doelwit is de TREM2-receptor die op het celoppervlak is verankerd. “We zitten nog in de laboratoriumfase. De huidige resultaten bij mensen laten echter zien dat het moduleren van TREM2 een veelbelovende strategie is om nieuwe opties tegen de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. Hoewel we in dit specifiek geval de genetische vorm van de ziekte hebben bestudeerd, zijn we van mening dat onze bevindingen ook van toepassing zijn op de zogenaamde sporadische variant van de ziekte, die veel vaker voorkomt. Het is zeker van cruciaal belang dat de behandeling zo vroeg mogelijk begint. De huidige therapieën komen allemaal veel te laat om echt effectief te zijn”, zegt Haass.
Vertaling persbericht : Andre Teirlinck