Wetenschappers van EPFL en het Vaud University Hospital Center (CHUV) hebben het biologische mechanisme achter ernstige vormen van aan COVID-19 gerelateerde ziekte en sterfte gevonden. Ze ontdekten een signaalroute die betrokken is bij de hyperontsteking die bij sommige COVID-19-patiënten wordt gezien.
Tijdens een virale infectie produceert de gastheer eiwitten die type I interferonen (IFN) worden genoemd om zichzelf te verdedigen. Patiënten die besmet zijn met COVID en die deze eerste verdediging niet opzetten, ontwikkelen zich snel tot een ernstige vorm van de ziekte, met pulmonale complicaties. Paradoxaal genoeg wordt bij deze patiënten een late IFN-respons waargenomen die leidt tot destructieve hyperontsteking. Gepubliceerd in het prestigieuze tijdschrift Nature, het werk van Prof. Michel Gilliet, hoofd van de afdeling Dermatologie van het CHUV, en prof. Andrea Ablasser, hoofd van het laboratorium voor aangeboren immuniteit bij EPFL, werpt nieuw licht op deze paradox en opent therapeutische perspectieven.
De rol van cGAS-STING signaalmoleculen
De teams ontdekten dat de late IFN-respons die leidt tot hyperontsteking niet wordt veroorzaakt door het virus zelf, maar door de weefselbeschadiging die het veroorzaakt, via signaalmoleculen die cGAS-STING worden genoemd. cGAS detecteert DNA – gedropt door stervende cellen – dat de cellen binnendringt en vervolgens, via het STING-molecuul, de IFN-respons activeert, wat leidt tot hyperontsteking: een “cytokinestorm” die eindigt met het genereren van verdere vernietiging van gezond weefsel. Dit is een reactie die identiek is aan die welke optreedt tijdens verwondingen en in de context van bepaalde auto-immuunziekten. Ditzelfde onderzoeksteam had het al geïdentificeerd tijdens werk aan huidgenezing en psoriasis.
“We waren geïntrigeerd door het feit dat vleermuizen, die tijdens de evolutie het STING-gen hebben uitgeschakeld om ontstekingsreacties tijdens hun vlucht te voorkomen, weerstand bieden aan de ziekte veroorzaakt door SARS-COV2 en zo een viraal reservoir vormen”, legt prof. Michel Gillet. “Dit was voor ons aanleiding om te onderzoeken of STING wordt geactiveerd bij de manifestaties van COVID-19 en mogelijk verantwoordelijk is voor ernstige ziekte bij patiënten.” Docent. Andrea Ablasser heeft de STING-route jarenlang bestudeerd, waarbij hij de cascade van moleculaire reacties die het met zich meebrengt opheldert: “Omdat STING de expressie van type I IFN’s en andere ontstekingsmediatoren stimuleert, was het logisch om zijn betrokkenheid bij het proces van hyperontsteking veroorzaakt door SARS-CoV-2”.
Analogie tussen huid- en longlaesies
Het CHUV-dermatologisch onderzoeksteam begon met het bestuderen van de huidlaesies van patiënten met ernstige vormen van SARS-CoV2 en ontdekte dat ze significante vasculaire vernietiging vertoonden, met productie van IFN door de omringende macrofagen die DNA detecteren van stervende endotheelcellen via de STING-route. De onderzoekers onderzochten vervolgens longmonsters van patiënten die stierven aan een longontsteking als gevolg van SARS-CoV2 en vonden daar ook STING-activiteit.
Met behulp van longmodellering bevestigden EPFL-onderzoekers dat infectie met het SARS-CoV-2-virus ook STING-signalering activeert in longendotheelcellen, evenals in macrofagen. De reactie wordt vervolgens geactiveerd door het vrijkomen van mitochondriaal DNA en leidt tot celdood en de productie van IFN. Ten slotte voerden ze een in vivo onderzoek uit om de farmacologische implicaties van hun bevindingen te bepalen. Door muizen geïnfecteerd met SARS-CoV-2 medicijnen te geven die de STING-route blokkeren, vonden ze een vermindering van longontsteking en een minder ernstige vorm van de ziekte.
“We hebben het cGAS-STING-pad geïdentificeerd als een kritische factor die afwijkende reacties op IFN bij COVID-19 verklaart”, zegt prof. Andrea Ablasser. Docent. Michel Gilliet besluit: “Onze studie baant de weg voor nieuwe ontwikkelingen van therapieën die specifiek dit pathologische ontstekingsproces bij ernstige vormen van de ziekte blokkeren.”
Dit onderzoek is het resultaat van een nauwe samenwerking tussen klinische wetenschappers van CHUV en onderzoekers van EPFL en werd in 2020 gefinancierd door het Nationaal Onderzoeksprogramma “Covid-19” (PNR 78).