Onderzoekers van UNIGE hebben vastgesteld dat de hoeveelheid voedsel de darmomvang en het vermogen ervan om calorieën op te nemen reguleert, en werpen zo licht op een fundamenteel mechanisme dat aan de oorsprong ligt van obesitas.
Met meer dan 10% van de wereldbevolking zwaarlijvig en 40% overgewicht, vormt obesitas één van de meest cruciale gezondheidsuitdagingen. Bestaande therapeutische opties blijven echter schaars en inefficiënt. Enkele jaren geleden ontdekten wetenschappers aan de Universiteit van Genève (UNIGE), Zwitserland, dat het absorberend oppervlak verandert als gevolg van bepaalde externe stimuli, zoals blootstelling aan kou.
Tegenwoordig ontcijfert men, langs muismodellen in combinatie met menselijke darmbiopsieën, de moleculaire mechanismen die deze verrassende orgaanplasticiteit bepalen, en ontdekt men dat het verhogen van de voedselhoeveelheid het absorptieve oppervlak en de functie van de darmen verandert. Mechanisch gezien is dit te wijten aan de verhoogde expressie van PPARα, een regulerend eiwit dat nodig is om calorieën te absorberen door te veel eten geïnduceerde toename van het vermogen van de darm. Bovendien, als grote hoeveelheden voedsel het darm absorberend oppervlak vergroten, kan voedselbeperking het proces omkeren en het weer bijna normaal maken.
Dit fenomeen zou kunnen worden gereproduceerd met behulp van farmacologische en genetische benaderingen, waardoor mogelijke manieren worden voorgesteld om obesitas te beperken. Deze resultaten zijn te lezen in het tijdschrift Nature Communications.
Over de hele wereld zijn honderden miljoenen volwassenen en kinderen klinisch zwaarlijvig; een aandoening die nauw verband houdt met de belangrijkste doodsoorzaken, zoals hartaandoeningen of beroertes. Obesitas is voornamelijk het gevolg van een onbalans tussen energieverbruik en calorieopname, die plaatsvindt in de darmen waar voedsel, dat eerder werd afgebroken, wordt geabsorbeerd en in de bloedbaan terechtkomt voor distributie door het hele lichaam. Om voldoende calorieën te absorberen, is de darmwand gelaagd met miljoenen windingen, villi en microvilli genaamd, die samen het oppervlak van een voetbalveld zouden kunnen bedekken.
Een opvallend en snel effect.
“Een paar jaar geleden ontdekten we dat de darm langer of korter kon worden, afhankelijk van omgevingsfactoren en fysiologische behoeften”, herinnert Mirko Trajkovski, professor in de afdeling Cellulaire Fysiologie en Metabolisme en het Diabetescentrum van de UNIGE Faculteit Geneeskunde, en auteur van deze studie. “We wilden daarom begrijpen wat deze opmerkelijke intestinale plasticiteit voortstuwt.” Met behulp van verschillende muismodellen in combinatie met menselijke darmbiopten – kunstmatige 3D-structuren – merkte het onderzoeksteam op dat de hoeveelheid geconsumeerd voedsel de belangrijkste regulator van de darmlengte was. “We zagen een relatief snelle en fysiologisch opvallende reactie op het verhogen van de hoeveelheid ingenomen voedsel: de darmlengte nam met meer dan 30% toe, in combinatie met een sterke groei van de villi en microvilli, wat bijdroeg aan een verbeterde calorische opnamecapaciteit van de darm.” voegt Mirko Trajkovski eraan toe. Belangrijk is dat deze veranderingen omkeerbaar waren: toen de hoeveelheid voedsel werd verminderd, werden de darmlengte en morfologie weer bijna normaal.
Een plasticiteit onder controle van het PPARα-eiwit.
Darmexpansie vereist veel energie. De UNIGE-wetenschappers ontdekten dat het vergroten van het absorptieoppervlak van de darm verschillende metabole routes in de darm mobiliseert, d.w.z. stappen waarmee cellen voedsel omzetten in energie. Hoewel ze verschillende mogelijke routes vonden die kunnen bijdragen aan darmexpansie, bleek één, de PPARα-route, onmisbaar te zijn. PPARα is inderdaad een eiwit dat van cruciaal belang lijkt voor het vergroten van de lengte van villi, evenals voor het verhogen van de calorie opnamecapaciteit van het voedsel door het niveau van een ander eiwit, PLIN2, te verhogen, dat op zijn beurt de vorming van lipidedruppeltjes in de darmcellen, waardoor de vetopname wordt bevorderd.
Door PPARα in de darmen van muizen te inactiveren, konden de onderzoekers dit mechanisme bevestigen. “Intestinale PPARα-deletie, of de farmacologische remming ervan, vertoonde duidelijke effecten bij het verminderen van de absorptiefunctie van de darmen. De darmspecifieke PPARα-remming was voldoende om de vetophoping en obesitas terug te draaien, evenals de glucose-intolerantie veroorzaakt door hoogcalorische voeding”, zegt Mirko Trajkovski.
De indrukwekkende darmplasticiteit waardoor darm en villi kunnen worden verkleind of vergroot, is een troef om verder te onderzoeken als een omkeerbaar alternatief voor maagbypass operaties of andere interventies die gericht zijn op het verminderen van de toename van het lichaamsgewicht en obesitas gerelateerde complicaties. “PPARα is een sleuteleiwit in veel metabolische functies en wordt tot expressie gebracht in verschillende weefsels door het hele lichaam. Het is daarom noodzakelijk om manieren te ontwikkelen om het selectief in de darm te remmen zonder de andere organen te bereiken voordat deze ontdekkingen kunnen worden toegepast op patiënten”, concluderen de auteurs.