Sommige virale ziekten kunnen mogelijk bijdragen aan neurodegeneratie. Dat melden DZNE-onderzoekers in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Communications. Hun beoordeling is gebaseerd op laboratoriumexperimenten waarin ze konden aantonen dat bepaalde virale moleculen de intercellulaire verspreiding van eiwitaggregaten vergemakkelijken die kenmerkend zijn voor hersenziekten zoals de ziekte van Alzheimer. Deze bevindingen kunnen aanwijzingen geven hoe acute of chronische virale infecties kunnen bijdragen aan neurodegeneratie.
Aggregaten van verkeerd gevouwen eiwitten, die voorkomen bij zogenaamde prionziekten zoals de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, kunnen van de ene cel naar de andere gaan, waar ze hun abnormale vorm overdragen op eiwitten van dezelfde soort. Als gevolg hiervan verspreidt de ziekte zich over de hersenen. Een soortgelijk fenomeen wordt besproken voor de ziekte van Alzheimer en Parkinson, die ook samenstellingen van verkeerd gevouwen eiwitten vertonen. Overdracht van aggregaten kan direct cel-op-cel contact inhouden, het vrijkomen van “naakte” aggregaten in de extracellulaire ruimte of het verpakken in blaasjes, dit zijn kleine belletjes omgeven door een lipide-envelop die worden uitgescheiden voor communicatie tussen cellen. “De precieze mechanismen van overdracht zijn onbekend”, zegt Ina Vorberg, een onderzoeksgroepleider op de DZNE’s Bonn-site en professor aan de Universiteit van Bonn. “Het is echter een voor de hand liggende gok dat de uitwisseling van aggregaat door zowel direct celcontact als via blaasjes afhankelijk is van ligand-receptor-interacties. In beide scenario’s moeten membranen namelijk contact maken en samensmelten. Dit wordt vergemakkelijkt wanneer er liganden aanwezig zijn die zich binden aan receptoren op het celoppervlak en vervolgens de twee membranen laten samensmelten.”
Experimenten met celculturen
Op basis van deze veronderstelling voerde het team van Vorberg, met steun van DZNE-collega’s in München en Tübingen en Belgische wetenschappers, een uitgebreide reeks onderzoeken uit met verschillende celculturen. Daarbij onderzochten ze de intercellulaire overdracht van ofwel prionen of aggregaten van tau-eiwitten, zoals ze in vergelijkbare vorm voorkomen bij prionziekten of de ziekte van Alzheimer en andere “tauopathieën”. Door na te bootsen wat er gebeurt als gevolg van virale infectie, induceerden de onderzoekers cellen om virale eiwitten te produceren die de binding van doelcellen en membraanfusie bemiddelen. Twee eiwitten werden gekozen als uitstekende voorbeelden: SARS-CoV-2 spike-eiwit S, dat voortkomt uit het virus dat COVID-19 veroorzaakt, en vesiculair stomatitisvirus-glycoproteïne VSV-G, dat voorkomt in een pathogeen dat vee en andere dieren infecteert. Bovendien brachten cellen receptoren voor deze virale eiwitten tot expressie, namelijk de LDL-receptorfamilie, die fungeren als dockingpoorten voor VSV-G, en menselijk ACE2, de receptor voor het spike-eiwit.
Liganden vergemakkelijken geaggregeerde verspreiding
“We konden aantonen dat de virale eiwitten zowel in het celmembraan als in de extracellulaire blaasjes zijn ingebouwd. Hun aanwezigheid verhoogde de verspreiding van eiwitaggregaten tussen cellen, zowel door direct celcontact als door extracellulaire blaasjes. De virale liganden zorgden voor een effectieve overdracht van aggregaten naar ontvangende cellen, waar ze nieuwe aggregaten induceerden. De liganden fungeren als sleutels die de ontvangende cellen ontgrendelen en zo de gevaarlijke lading binnensluipen”, zegt Vorberg. “Zeker, onze cellulaire modellen repliceren niet de vele aspecten van de hersenen met zijn zeer gespecialiseerde celtypes. Echter, onafhankelijk van het geteste celtype dat de pathologische aggregaten produceert, verhoogde de aanwezigheid van virale liganden duidelijk de verspreiding van verkeerd gevouwen eiwitten naar andere cellen. Al met al suggereren onze gegevens dat virale ligand-receptor-interacties in principe de overdracht van pathologische eiwitten kunnen beïnvloeden. Dit is een nieuwe bevinding.”
Potentiële effecten op neurodegeneratie
“De hersenen van patiënten met neurodegeneratieve ziekten bevatten soms bepaalde virussen. Er wordt vermoed dat ze ontstekingen veroorzaken of een toxisch effect hebben, waardoor neurodegeneratie wordt versneld. Virale eiwitten zouden echter ook anders kunnen werken: ze zouden de intercellulaire verspreiding van eiwitaggregaten die al aan de gang zijn bij neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer kunnen vergroten”, zegt Vorberg. “Natuurlijk moet dit verder worden onderzocht met neurotrope virussen. Het is duidelijk dat de impact van virale infecties op neurodegeneratieve ziekten diepgaand onderzoek verdient.”
https://www.nature.com/ncomms/
https://bigs-neuroscience.de/investigators/prof-dr-ina-maja-vorberg/