Sclerose, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer en epilepsie zijn slechts enkele van de aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. Ze zijn ook erg moeilijk te behandelen, omdat de hersenen worden beschermd door de bloed-hersenbarrière.
De bloed-hersenbarrière werkt als een grensmuur tussen het bloed en de hersenen, waardoor alleen bepaalde moleculen de hersenen kunnen binnendringen. En waar water en zuurstof doorheen kunnen, net als andere stoffen zoals alcohol en koffie. Maar het blokkeert wel dat meer dan 99 procent van de potentieel neuroprotectieve verbindingen hun doelwitten in de hersenen bereiken.
In een studie uitgevoerd bij levende muizen geeft een team van onderzoekers van de Universiteit van Kopenhagen direct inzicht in hoe de ondoordringbare wanden van de bloed-hersenbarrière kunnen worden misleid om medicijnafgifte aan de hersenen mogelijk te maken. Ze onderzochten zogenaamde nanodeeltjes-liposoomgeneesmiddelendragers en brachten ze langs de bloed-hersenbarrière terwijl ze ze door het hele systeem volgden en bewaakten.
“Vóór deze studie had de gemeenschap geen inzicht in wat er gebeurde in de bloed-hersenbarrière in de levende hersenen, en waarom sommige nanodeeltjes elkaar kruisten en andere niet. In dit opzicht was de bloed-hersenbarrière een ‘zwarte doos’. ‘ waar de gebeurtenissen tussen medicijntoediening en detectie in de hersenen onduidelijk bleven. Er werd zelfs getwijfeld of nanodeeltjes toegang tot de hersenen mogelijk was. Met ons artikel leveren we nu een direct bewijs van toegang tot nanodeeltjes tot de hersenen en beschrijven waarom, wanneer en waar het gebeurt”, legt assistent-professor Krzysztof Kucharz van de afdeling Neurowetenschappen uit.
De onderzoekers, geholpen door collega’s van de Technische Universiteit van Denemarken en de Universiteit van Aalborg, gebruikten beeldvorming met twee fotonen om de bloed-hersenbarrière te deconstrueren om te begrijpen hoe de medicijndragers van nanodeeltjes langs de bloed-hersenbarrière in een levend organisme reizen.
“We hebben bij elke stap van het proces de toegang van nanodeeltjes tot de hersenen gevolgd, wat waardevolle kennis opleverde voor het toekomstige medicijnontwerp. We laten specifiek zien welke vasculaire segmenten het meest efficiënt zijn om met nanodeeltjes te targeten om hun toegang tot de hersenen mogelijk te maken. En omdat we waren in staat om de medicijndragers te volgen op het niveau van een enkele nanodeeltjes, we bieden nu een nieuw platform om efficiëntere en veiligere therapeutische benaderingen te ontwikkelen”, zegt Krzysztof Kucharz.
De studie, gepubliceerd in Nature Communications, toont aan dat nanodeeltjes die op de hersenen zijn gericht, worden opgepikt in de haarvaten en venulen door endotheelcellen, de cellen in de bloed-hersenbarrière die de toegang van moleculen tot ons hersenweefsel toestaan of weigeren.
“Naar analogie van het mythische paard van Troje worden ze herkend door endotheel en door de bloed-hersenbarrière naar de hersenen getransporteerd. Deze nanodeeltjes hebben een laadruimte die kan worden geladen met verschillende neuroprotectieve geneesmiddelen om veel neurodegeneratieve ziekten te behandelen. Deze aanpak wordt momenteel getest in veel klinische en preklinische onderzoeken naar hersenkanker, beroerte, de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson De niveaus van transport van nanodeeltjes naar de hersenen zijn echter nog steeds laag en moeten worden verbeterd om klinische betekenis te bereiken Daarom is er een grote behoefte om de toediening van nanodeeltjesmedicijnen te optimaliseren en om dit te doen, is het cruciaal om te begrijpen hoe nanodeeltjes interageren met de bloed-hersenbarrière. Dit is waar we in het spel kwamen”, zegt Krzysztof Kucharz.
De onderzoekers gebruikten een twee-foton-beeldvormingsbenadering om nanodeeltjes te bestuderen, waardoor ze de “black box” van de bloed-hersenbarrière konden openen en een volledig beeld konden krijgen van de route van nanodeeltjes door de bloed-hersenbarrière. Ze labelden de deeltjes met fluorescerende moleculen, waardoor de microscopie van nanodragers in de levende, intacte hersenen op het resolutieniveau van een enkel nanodeeltje mogelijk was.
Nu konden ze observeren hoe nanodeeltjes in de bloedbaan circuleren, hoe ze zich in de loop van de tijd associëren met het endotheel, hoeveel er door het endotheel worden opgenomen, hoeveel er achterblijven, wat er met hen gebeurt als ze eenmaal binnen de bloed-hersenbarrière zijn en waar de nanodeeltjes verlaten de hersenen. Vervolgens merkten ze op dat hersenvaten anders omgaan met de nanodeeltjes, waardoor de toegang van nanodeeltjes tot het hersenweefsel al dan niet wordt toegestaan, afhankelijk van het type vat.
“Hoewel de anatomie en functie van het endotheel verschillen tussen verschillende typen bloedvaten, was dit belangrijkste kenmerk van de hersenen tot nu toe over het hoofd gezien in onderzoeken naar de toediening van geneesmiddelen, en of en hoe het de toediening van geneesmiddelen beïnvloedde, was onbekend”, zegt Krzysztof Kucharz.
Ze laten zien dat nanodeeltjes de hersenen voornamelijk kunnen binnendringen via grote vaten, d.w.z. venulen, die omgeven zijn door de zogenaamde perivasculaire ruimte, en niet, zoals eerder werd aangenomen, kleine en talrijke haarvaten. De perivasculaire ruimte omringt venulen waardoor nanodeeltjes gemakkelijker het endotheel kunnen verlaten en verder in de hersenen kunnen stromen, maar het is afwezig in haarvaten.
“Onze resultaten dagen de veronderstelde opvatting uit dat capillairen de belangrijkste plaats vormen voor het transport van nanodeeltjes naar de hersenen. In plaats daarvan zouden venulen het doelwit moeten zijn voor efficiënte toediening van nanodeeltjes aan de hersenen”, zegt Krzysztof Kucharz.
Het door auteurs ontwikkelde methodologische platform kan een uitstekend platform vormen om formuleringen van nanodeeltjes te verfijnen voor meer transport naar de hersenen en waardevolle informatie te verstrekken voor het toekomstige ontwerp van nieuwe systemen voor medicijnafgifte. Dit zal hopelijk een grote sprong voorwaarts zijn om hersenaandoeningen efficiënt te behandelen.