Wetenschappers van de Universiteit van Cambridge hebben zeldzame genetische varianten geïdentificeerd – gedragen door één op de 3.000 mensen – die een grotere impact hebben op het risico op het ontwikkelen van diabetes type 2 dan enig eerder geïdentificeerd genetisch effect.
Voor complexe ziekten zoals diabetes type 2 spelen veel varianten een rol [bij het ziekterisico], maar vaak verhogen ze ons risico slechts een klein beetje. Deze specifieke variant, hoewel zeldzaam, heeft een grote impact op het individuele risico.
Men denkt dat diabetes type 2 gedeeltelijk wordt veroorzaakt door erfelijke genetische factoren, maar veel van deze genen zijn nog onbekend. Eerdere grootschalige onderzoeken waren afhankelijk van efficiënte ‘array-genotypering’-methoden om genetische variaties over het hele genoom te meten. Deze benadering is doorgaans goed voor het vastleggen van de gemeenschappelijke genetische verschillen tussen mensen, hoewel deze elk afzonderlijk slechts een kleine toename van het diabetesrisico opleveren.
Recente technische vooruitgang heeft een uitgebreidere genetische meting mogelijk gemaakt door de volledige DNA-sequenties te lezen van meer dan 20.000 genen die coderen voor eiwitten bij mensen. Eiwitten zijn essentiële moleculen die ons lichaam in staat stellen te functioneren. Deze nieuwe benadering heeft met name voor het eerst een grootschalige benadering mogelijk gemaakt om de impact van zeldzame genetische varianten op verschillende ziekten, waaronder diabetes type 2, te bestuderen.
Door te kijken naar gegevens van meer dan 200.000 volwassenen in de UK Biobank-studie, gebruikten onderzoekers van de Medical Research Council (MRC) Epidemiology Unit van de Universiteit van Cambridge deze benadering om genetische varianten te identificeren die verband houden met het verlies van het Y-chromosoom. Dit is een bekende biomarker van biologische veroudering die voorkomt in een klein deel van de circulerende witte bloedcellen bij mannen en duidt op een verzwakking van de cellulaire herstelsystemen van het lichaam. Deze biomarker is eerder in verband gebracht met leeftijdsgebonden ziekten zoals diabetes type 2 en kanker.
In resultaten die vandaag in Nature Communications zijn gepubliceerd, identificeerden de onderzoekers zeldzame varianten in het gen GIGYF1 die de vatbaarheid voor verlies van het Y-chromosoom aanzienlijk verhogen en ook het risico van een individu om diabetes type 2 te ontwikkelen zesvoudig verhogen. Daarentegen geven veel voorkomende varianten geassocieerd met diabetes type 2 een veel bescheidener risicoverhoging, meestal veel lager dan het dubbele.
Ongeveer 1 op de 3000 personen draagt zo’n GIGYF1 genetische variant. Hun risico op het ontwikkelen van diabetes type 2 is ongeveer 30%, vergeleken met ongeveer 5% in de bredere bevolking. Bovendien hadden mensen die deze varianten droegen andere tekenen van meer wijdverbreide veroudering, waaronder zwakkere spierkracht en meer lichaamsvet.
Van GIGYF1 wordt gedacht dat het de signalering van insuline en celgroeifactoren regelt. De onderzoekers zeggen dat hun bevindingen dit identificeren als een potentieel doelwit voor toekomstige studies om de gemeenschappelijke verbanden tussen metabole en cellulaire veroudering te begrijpen en om toekomstige behandelingen te informeren.
Dr. John Perry, van de MRC Epidemiology Unit en senior auteur van het artikel, zei: “Het lezen van het DNA van een individu is een krachtige manier om genetische varianten te identificeren die ons risico op het ontwikkelen van bepaalde ziekten vergroten. Bij complexe ziekten zoals diabetes type 2 spelen veel varianten een rol, maar vaak verhogen ze ons risico maar een klein beetje. Deze specifieke variant, hoewel zeldzaam, heeft een grote impact op het individuele risico.”
Professor Nick Wareham, directeur van de MRC Epidemiology Unit, voegde toe: “Onze bevindingen benadrukken het opwindende wetenschappelijke potentieel van het sequencen van de genomen van zeer grote aantallen mensen. We zijn ervan overtuigd dat deze benadering een rijk nieuw tijdperk van informatieve genetische ontdekkingen zal brengen die ons zullen helpen om veelvoorkomende ziekten zoals diabetes type 2 beter te begrijpen. Door dit te doen, kunnen we mogelijk betere manieren bieden om de aandoening te behandelen – of zelfs te voorkomen.”
Lopend onderzoek zal erop gericht zijn te begrijpen hoe het verlies van functievarianten in GIGYF1 leiden tot zo’n substantiële toename van het risico op het ontwikkelen van type 2 diabetes. Hun toekomstig onderzoek zal ook andere verbanden onderzoeken tussen biomarkers van biologische veroudering bij volwassenen en stofwisselingsstoornissen.
Het onderzoek werd gefinancierd door de Medical Research Council. UK Biobank wordt ondersteund door Wellcom, de Medical Research Council, British Heart Foundation, Cancer Research UK, het UK Department of Health, Northwest Regional Development Agency en de Schotse regering.
Reference
Zhao, Y et al. GIGYF1 loss of function is associated with clonal mosaicism and adverse metabolic health. Nature Communications 2021; 07 Jul 2021; DOI: 10.1038/s41467-021-24504-y