Minilongen die zijn gegroeid uit weefsel dat is gedoneerd aan ziekenhuizen in Cambridge, hebben een team van wetenschappers uit Zuid-Korea en het VK belangrijke inzichten verschaft in hoe COVID-19 de longen beschadigt. In het tijdschrift Cell Stem Cell beschrijven de onderzoekers de mechanismen die ten grondslag liggen aan SARS-CoV-2-infectie en de vroege aangeboren immuunrespons in de longen.
We weten nog steeds verrassend weinig over hoe SARS-CoV-2 de longen infecteert en ziekten veroorzaakt. Dankzij onze aanpak konden we 3D-modellen van belangrijk longweefsel – in zekere zin ‘minilongen’ – in het laboratorium laten groeien en onderzoeken wat er gebeurt als ze geïnfecteerd raken.
Tot op heden zijn er wereldwijd meer dan 40 miljoen gevallen van COVID-19 en bijna 1,13 miljoen doden gevallen. De belangrijkste doelweefsels van SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt, vooral bij patiënten die longontsteking ontwikkelen, lijken alveoli te zijn – kleine luchtzakjes in de longen die de zuurstof opnemen die we inademen en deze uitwisselen met kooldioxide uitademen.
Om beter te begrijpen hoe SARS-CoV-2 de longen infecteert en ziekten veroorzaakt, wendde een team van wetenschappers uit het VK en Zuid-Korea zich tot organoïden – ‘mini-organen’ gegroeid in drie dimensies om het gedrag van weefsels en organen na te bootsen.
Het team gebruikte weefsel dat was gedoneerd aan weefselbanken van de Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust en Addenbrooke’s Hospital, Cambridge University NHS Foundations Trust, VK, en Seoul National University Hospital om een type longcel te extraheren dat bekend staat als menselijke long alveolaire type 2-cellen. Door deze cellen te herprogrammeren naar hun eerdere ‘stamcel’-stadium, waren ze in staat om zelforganiserende alveolaire 3D-structuren te laten groeien die het gedrag van belangrijk longweefsel nabootsen.
Dr. Joo-Hyeon Lee, senior co-auteur, en groepsleider bij het Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute, University of Cambridge, zei: “We weten nog steeds verrassend weinig over hoe SARS-CoV-2 de longen infecteert en ziekten veroorzaakt. . Onze aanpak heeft ons in staat gesteld om 3D-modellen van belangrijk longweefsel – in zekere zin ‘minilongen’ – in het laboratorium te laten groeien en te onderzoeken wat er gebeurt als ze geïnfecteerd raken. ”
Het team infecteerde de organoïden met een stam SARS-CoV-2 afkomstig van een patiënt in Zuid-Korea die op 26 januari 2020 de diagnose COVID-19 kreeg na een reis naar Wuhan, China. Met een combinatie van fluorescentiebeeldvorming en eencellige genetische analyse konden ze bestuderen hoe de cellen op het virus reageerden.
Toen de 3D-modellen werden blootgesteld aan SARS-CoV-2, begon het virus zich snel te vermenigvuldigen en bereikte het slechts zes uur na infectie een volledige cellulaire infectie. Door replicatie kan het virus zich door het lichaam verspreiden en andere cellen en weefsels infecteren.
Rond dezelfde tijd begonnen de cellen interferonen te produceren – eiwitten die fungeren als waarschuwingssignalen voor naburige cellen en hen vertellen dat ze hun antivirale afweermechanismen moeten activeren. Na 48 uur veroorzaakten de interferonen de aangeboren immuunrespons – de eerste verdedigingslinie – en begonnen de cellen terug te vechten tegen infectie.
Zestig uur na infectie begon een subset van alveolaire cellen uiteen te vallen, wat leidde tot celdood en schade aan het longweefsel.
Hoewel de onderzoekers binnen drie dagen na infectie veranderingen in de longcellen hebben waargenomen, treden klinische symptomen van COVID-19 zelden zo snel op en kan het soms meer dan tien dagen na blootstelling duren voordat ze optreden. Het team zegt dat hiervoor verschillende mogelijke redenen zijn. Het kan enkele dagen duren voordat het virus voor het eerst in de bovenste luchtwegen is geïnfiltreerd tot het de longblaasjes bereikt. Het kan ook nodig zijn dat een aanzienlijk deel van de alveolaire cellen wordt geïnfecteerd of dat er verdere interacties met immuuncellen ontstaan die leiden tot ontsteking voordat een patiënt symptomen vertoont.
“Op basis van ons model kunnen we veel onbeantwoorde belangrijke vragen aanpakken, zoals het begrijpen van genetische gevoeligheid voor SARS-CoV-2, het beoordelen van de relatieve infectiviteit van virale mutanten en het onthullen van de schadeprocessen van het virus in menselijke alveolaire cellen”, aldus dr. Young Seok. Ju, senior co-auteur en universitair hoofddocent aan het Korea Advanced Institute of Science and Technology. “Het belangrijkste is dat het de mogelijkheid biedt om potentiële therapeutische middelen tegen SARS-CoV-2-infectie te ontwikkelen en te screenen.”
“We hopen onze techniek te gebruiken om deze 3D-modellen te laten groeien uit cellen van patiënten die bijzonder kwetsbaar zijn voor infectie, zoals ouderen of mensen met zieke longen, en om erachter te komen wat er met hun weefsel gebeurt”, voegt Dr. Lee toe.
Het onderzoek was een samenwerking tussen wetenschappers van de Universiteit van Cambridge, VK, en het Korea Advanced Institute Science and Technology (KAIST), Korea National Institute of Health, Institute for Basic Science (IBS), Seoul National University Hospital en GENOME INSIGHT Inc. in Zuid-Korea.
Links