Van kolonisatie met darmmicroben is bekend dat het veel lichaamssystemen vormt, vooral de witte bloedcellen die antilichamen produceren. Omdat de microbiota zo complex is en honderden verschillende bacteriesoorten bevat, is het niet bekend hoe de aanwezigheid van microben in de darm de aanwezige antilichamen heeft gevormd, zelfs voordat we door een infectie worden uitgedaagd. Onderzoekers van het Department for BioMedical Research (DBMR) van de Universiteit van Bern en het Inselspital, Universitair Ziekenhuis Bern, hebben nu aangetoond hoe deze nuttige microben het repertoire van witte bloed-B-cellen die antilichamen produceren herprogrammeren en hoe dit infecties helpt tegen te gaan.
B-cellen zijn witte bloedcellen die zich ontwikkelen om antilichamen te produceren. Deze antilichamen, of immunoglobulinen, kunnen zich binden aan schadelijke vreemde deeltjes (zoals virussen of ziekteverwekkende bacteriën) om te voorkomen dat ze de lichaamscellen binnendringen en infecteren. Elke B-cel draagt een individuele B-celreceptor (BCR) die bepaalt welke deeltjes hij kan binden, net zoals elk slot een andere sleutel accepteert. Er zijn vele miljoenen B-cellen met verschillende receptoren in het lichaam. Deze enorme diversiteit komt voort uit het herschikken van de genen die deze receptoren coderen, dus de receptor is in elke B-cel iets anders, wat resulteert in miljarden mogelijkheden van verschillende schadelijke moleculen die kunnen worden herkend. Darmmicroben veroorzaken uitbreiding van deze B-celpopulaties en de productie van antilichamen, maar tot nu toe was niet bekend of dit een willekeurig proces was, of dat de moleculen van de darmmicroben zelf de uitkomst beïnvloeden.
In een artikel gepubliceerd in het tijdschrift Nature hebben leggen Dr. Hai Li, Dr. Julien Limenitakis, Prof. Stephanie Ganal-Vonarburg en Prof. Andrew Macpherson van de Afdeling voor BioMedisch Onderzoek, Universiteit van Bern, en Inselspital, Universitair Ziekenhuis Bern, uit hoe ze de miljarden genen detecteerden die de antilichamen coderen in een systeem waarmee de reacties op individuele goedaardige darmmicroben kunnen worden begrepen.
Het bereik van beschikbare antilichamen hangt af van waar nuttige microben zich in het lichaam bevinden.
Het aantal goedaardige microben dat in onze darmen leeft, is ongeveer evenveel als het aantal cellen in ons lichaam. Meestal blijven deze bacteriën in de darmen in plaats van de lichaamsweefsels binnen te dringen. Helaas is enige penetratie onvermijdelijk, omdat de darm slechts één enkele laag cellen heeft die de binnenkant van de buis scheiden van de bloedvaten die we nodig hebben om ons voedsel op te nemen. Dr. Limenitakis gebruikte speciaal ontworpen computerprogramma’s om miljoenen genetische sequenties te verwerken die het repertorium van antilichamen van B-cellen vergelijken, afhankelijk van of de microben in de darm blijven of de bloedbaan bereiken. In beide gevallen wordt het repertorium gewijzigd, maar op nogal verschillende manieren, afhankelijk van hoe de blootstelling plaatsvindt.
“Interessant genoeg is dit nogal voorspelbaar, afhankelijk van de microbe in kwestie en waar deze zich in het lichaam bevindt, wat aangeeft dat de darmmicroben de ontwikkeling van onze antilichamen aansturen voordat we een ernstige infectie krijgen en dit proces is zeker niet willekeurig”, legt Ganal-Vonarburg uit. . Er zijn verschillende soorten antilichamen in het slijmvlies van de darmen (IgA) vergeleken met de bloedbaan (IgM en IgG). Met behulp van de krachtige genetische analyse toonden de onderzoekers aan dat het bereik van verschillende antilichamen die in de darmen werden geproduceerd veel minder was dan die geproduceerd in centrale lichaamsweefsels. Dit betekent dat zodra microben in het lichaam komen, het immuunsysteem veel meer mogelijkheden heeft om ze te neutraliseren en te elimineren, terwijl antilichamen in de darmen voornamelijk alleen de bacteriële moleculen binden die ze op elk moment kunnen zien.
Hoe de antilichamen veranderen wanneer het lichaam wordt blootgesteld aan verschillende microben.
Zoogdieren worden gedurende hun hele leven geconfronteerd met een grote verscheidenheid aan verschillende microbiële uitdagingen. Het was daarom belangrijk om te weten hoe, eens het antilichaamrepertorium kon veranderen, eens gevormd was door een bepaalde microbe toen er iets anders langs kwam. Het onderzoeksteam beantwoordde deze vraag door te testen wat er gebeurde met dezelfde microbe op verschillende locaties of met twee verschillende microben achter elkaar. Hoewel darmmicroben niet direct een bijzonder breed scala aan verschillende antilichamen produceren, sensibiliseren ze de centrale immuun weefsels om antilichamen te produceren als de microbe in de bloedbaan terechtkomt. Wanneer er een tweede microbe langskomt, verandert de vrij beperkte intestinale antilichaamrespons om deze microbe te accommoderen (vergelijkbaar met het veranderen van het slot in de deur).
Dit is anders dan wat er gebeurt wanneer microben in de bloedstroom komen om de centrale lichaamsweefsels te bereiken wanneer een tweede set antilichamen wordt aangemaakt zonder de eerste reactie op de oorspronkelijke microben in gevaar te brengen (zoals het installeren van een ander slot, zodat de deur kan worden geopend met andere sleutels). Dit toont aan dat centrale lichaamsweefsels het vermogen hebben om een reeks verschillende microbiële soorten te onthouden en de gevaren van sepsis te vermijden. Het laat ook zien dat verschillende B-cel immuunstrategieën in verschillende lichaamscompartimenten belangrijk zijn voor het behoud van ons vredig bestaan met onze microbiële passagiers.
Dr. Li merkt op: ‘Onze gegevens laten voor het eerst zien dat niet alleen de samenstelling van onze darmmicrobiota, maar ook de timing en volgorde van blootstelling aan bepaalde leden van de commensale microbiota, voornamelijk plaatsvindt tijdens de eerste kolonisatie golven tijdens het vroege leven die invloed hebben op het resulterend B-cel receptorrepertoire en de daaropvolgende immuniteit tegen pathogenen.”
De studie werd ondersteund door de European Research Council ERC, de Swiss National Science Foundation SNF, het Marie-Skolodwska-Curie Program en de European Molecular Biology Organization EMBO.
Vertaling: Andre Teirlinck