In de grootste studie tot nu toe van eiwitten die verband houden met de ziekte van Alzheimer, heeft een team van onderzoekers ziektespecifieke eiwitten en biologische processen geïdentificeerd die kunnen worden ontwikkeld tot zowel nieuwe behandeldoelen als vloeibare biomarkers. De bevindingen suggereren dat sets van eiwitten die het glucosemetabolisme reguleren, samen met eiwitten die verband houden met een beschermende rol van astrocyten en microglia – de ondersteunende cellen van de hersenen – sterk geassocieerd zijn met de ziekte van Alzheimer en cognitieve stoornissen.
De studie, onderdeel van het Accelerating Medicines Partnership for Alzheimer’s Disease (AMP-AD), omvatte het meten van de niveaus en het analyseren van de expressiepatronen van meer dan 3.000 eiwitten in een groot aantal hersen- en hersenvochtmonsters verzameld in meerdere onderzoekscentra in de Verenigde Staten Staten. Dit onderzoek werd gefinancierd door het National Institutes of Health’s National Institute on Aging (NIA) en werd op 13 april gepubliceerd in Nature Medicine.
“Dit is een voorbeeld van hoe het collaboratieve, open science platform van AMP-AD een pijplijn van ontdekking creëert voor nieuwe benaderingen voor diagnose, behandeling en preventie van de ziekte van Alzheimer”, zegt NIA-directeur Richard J. Hodes, MD. “Deze studie is een voorbeeld hoe onderzoek kan worden versneld wanneer meerdere onderzoeksgroepen hun biologische monsters en gegevensbronnen delen. ”
Het onderzoeksteam, onder leiding van Erik CB Johnson, MD, Ph.D, Nicholas T. Seyfried, Ph.D., en Allan Levey, MD, Ph.D., allemaal aan de Emory School of Medicine, Atlanta, analyseerde patronen van eiwitexpressie in meer dan 2000 menselijke hersenen en bijna 400 hersenvochtmonsters van zowel gezonde mensen als mensen met de ziekte van Alzheimer. De auteurs van de paper, waaronder Madhav Thambisetty, M.D., Ph.D., onderzoeker en hoofd van de sectie Clinical and Translational Neuroscience in het NIA’s Laboratory of Behavioral Neuroscience, identificeerden groepen (of modules) van eiwitten die biologische processen in de hersenen weerspiegelen.
De onderzoekers analyseerden vervolgens hoe de eiwitmodules zich verhouden tot verschillende pathologische en klinische kenmerken van de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve aandoeningen. Ze zagen veranderingen in eiwitten die verband houden met het glucosemetabolisme en een ontstekingsremmende reactie in gliacellen in hersenmonsters van zowel mensen met de ziekte van Alzheimer als in monsters van personen met gedocumenteerde hersenpathologie die cognitief normaal waren. Dit suggereert, aldus de onderzoekers, dat de ontstekingsremmende processen die zijn ontworpen om zenuwcellen te beschermen mogelijk zijn geactiveerd als reactie op de ziekte.
De onderzoekers wilden ook de bevindingen reproduceren in hersenvocht. Het team ontdekte dat, net als bij hersenweefsel, de eiwitten die betrokken zijn bij de manier waarop cellen energie uit glucose extraheren, worden verhoogd in het ruggenmergvocht van mensen met de ziekte van Alzheimer. Veel van deze eiwitten waren ook verhoogd bij mensen met preklinische Alzheimer, d.w.z. individuen met hersenpathologie maar zonder symptomen van cognitieve achteruitgang. Belangrijk is dat de glucosemetabolisme / gliale eiwitmodule werd gevuld met eiwitten waarvan bekend is dat ze genetische risicofactoren zijn voor de ziekte van Alzheimer, wat suggereert dat de biologische processen die door deze eiwitfamilies worden weerspiegeld, betrokken zijn bij het daadwerkelijke ziekteproces.
“We bestuderen al een tijdje de mogelijke verbanden tussen afwijkingen in de manier waarop de hersenen glucose en aan Alzheimer gerelateerde veranderingen metaboliseren,” zei Thambisetty. “De laatste analyse suggereert dat deze eiwitten ook potentieel hebben als vloeibare biomarkers om de aanwezigheid van vroege ziekten te detecteren.”
In een eerdere studie vonden Thambisetty en collega’s, in samenwerking met de Emory-onderzoekers, een verband tussen afwijkingen in hoe de hersenen glucose afbreken en de hoeveelheid van de kenmerkende amyloïde plaques en klitten in de hersenen, evenals het begin van symptomen zoals als problemen met het geheugen.
“Deze grote, vergelijkende proteoomstudie wijst op enorme veranderingen in veel biologische processen bij de ziekte van Alzheimer en biedt nieuwe inzichten in de rol van het energiemetabolisme van de hersenen en neuro-inflammatie in het ziekteproces”, zegt Suzana Petanceska, Ph.D., programmadirecteur bij NIA. het AMP-AD Target Discovery Program. “De gegevens en analyses uit dit onderzoek zijn al beschikbaar gesteld aan de onderzoeksgemeenschap en kunnen worden gebruikt als een rijke bron van nieuwe doelen voor de behandeling en preventie van Alzheimer of dienen als basis voor de ontwikkeling van vloeibare biomarkers.”