Wetenschappers van Duke-NUS Medical School en de University of California, Santa Cruz, hebben het geheim ontdekt om onze interne klok te reguleren. Ze ontdekten dat deze regulator zich precies aan het uiteinde van Casein Kinase 1 delta (CK1δ) bevindt, een proteïne dat fungeert als een tempobepaler voor onze interne biologische klok of de natuurlijke 24-uurscycli die slaap-waakpatronen en andere dagelijkse functies regelen, bekend als circadiaans ritme.
Hun bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift PNAS, zouden de weg kunnen vrijmaken voor nieuwe benaderingen voor de behandeling van aandoeningen die verband houden met onze biologische klok.
CK1δ reguleert circadiane ritmes door andere eiwitten te taggen die betrokken zijn bij onze biologische klok om de timing van deze ritmes nauwkeurig af te stemmen. Naast het modificeren van andere eiwitten kan CK1δ zelf worden getagd, waardoor het zijn eigen vermogen om de eiwitten te reguleren die betrokken zijn bij het laten draaien van de interne klok van het lichaam, verandert.
Eerder onderzoek identificeerde twee verschillende versies van CK1δ, bekend als isovormen δ1 en δ2, die variëren met slechts 16 bouwstenen of aminozuren helemaal aan het uiteinde van het eiwit in een deel dat de C-terminale staart wordt genoemd. Toch hebben deze kleine verschillen een aanzienlijke impact op de functie van CK1δ. Hoewel bekend was dat wanneer deze eiwitten worden getagd, hun vermogen om de biologische klok te reguleren afneemt, wist niemand precies hoe dit gebeurde.
Met behulp van geavanceerde spectroscopie- en spectrometrietechnieken om in te zoomen op de staarten, ontdekten de onderzoekers dat de manier waarop de eiwitten worden getagd, wordt bepaald door hun verschillende staartsequenties.
Howard Hughes Medical Institute-onderzoeker Professor Carrie Partch van de afdeling Chemie & Biochemie aan de Universiteit van Californië, Santa Cruz en corresponderende auteur van de studie legde uit:
“Onze bevindingen wijzen op drie specifieke plekken op de staart van CK1δ waar fosfaatgroepen zich kunnen hechten, en deze plekken zijn cruciaal voor het controleren van de activiteit van het eiwit. Wanneer deze plekken worden getagd met een fosfaatgroep, wordt CK1δ minder actief, wat betekent dat het onze circadiane ritmes niet zo effectief beïnvloedt. Met behulp van hoge-resolutieanalyse konden we de exacte betrokken plekken lokaliseren, en dat is echt spannend.”
Professor David Virshup, directeur van het Cancer and Stem Cell Biology Programme bij Duke-NUS en medeauteur van de studie, bestudeerde dit eiwit voor het eerst meer dan 30 jaar geleden toen hij de rol ervan in celdeling onderzocht, en legde uit:
“Met de technologie die we nu tot onze beschikking hebben, konden we eindelijk de kern van een vraag achterhalen die al meer dan 25 jaar onbeantwoord is gebleven. We ontdekten dat de δ1-staart uitgebreider interageert met het hoofdgedeelte van het eiwit, wat leidt tot een grotere zelfremming in vergelijking met δ2. Dit betekent dat δ1 strakker wordt gereguleerd door zijn staart dan δ2. Wanneer deze plekken worden gemuteerd of verwijderd, wordt δ1 actiever, wat leidt tot veranderingen in circadiane ritmes. δ2 heeft daarentegen niet hetzelfde regulerende effect vanuit zijn staartregio.”
Deze ontdekking benadrukt hoe een klein deel van CK1δ zijn algehele activiteit sterk kan beïnvloeden. Deze zelfregulatie is essentieel om de CK1δ-activiteit in evenwicht te houden, wat op zijn beurt helpt om onze circadiane ritmes te reguleren.
De studie richtte zich ook op de bredere implicaties van deze bevindingen. CK1δ speelt een rol in verschillende belangrijke processen buiten circadiane ritmes, waaronder celdeling, kankerontwikkeling en bepaalde neurodegeneratieve ziekten. Door beter te begrijpen hoe de activiteit van CK1δ wordt gereguleerd, zouden wetenschappers nieuwe wegen kunnen openen voor de behandeling van niet alleen circadiane ritmestoornissen, maar ook een reeks aandoeningen.
Professor Patrick Tan, Senior Vice-Dean for Research bij Duke-NUS, merkte op:
“Het reguleren van onze interne klok gaat verder dan het genezen van jetlag – het gaat om het verbeteren van de slaapkwaliteit, het metabolisme en de algehele gezondheid. Deze belangrijke ontdekking zou mogelijk nieuwe deuren kunnen openen voor behandelingen die de manier waarop we met deze essentiële aspecten van ons dagelijks leven omgaan, kunnen transformeren.”
De onderzoekers zijn van plan om verder te onderzoeken hoe echte factoren, zoals dieet en veranderingen in de omgeving, de tagging-sites op CK1δ beïnvloeden. Dit zou inzicht kunnen bieden in hoe deze factoren circadiane ritmes beïnvloeden en kan leiden tot praktische oplossingen voor het beheren van verstoringen.
Duke-NUS is een wereldleider in medisch onderwijs en biomedisch onderzoek, en stimuleert doorbraken die verder gaan dan wetenschappelijke verkenning ten behoeve van onze gemeenschappen. Door wetenschappelijk onderzoek te combineren met translationele methoden, verdiept de School ons begrip van veelvoorkomende ziekten en ontwikkelt innovatieve nieuwe behandelingsmethoden.