Leververvetting, een aandoening die wordt gekenmerkt door de ophoping van overtollig vet in de lever, is een groeiend wereldwijd gezondheidsprobleem. Proglucagon-afgeleide peptiden (PGDP’s), waaronder glucagon, GLP-1 en GLP-2, staan erom bekend het lipidenmetabolisme in de lever te reguleren. Het mechanisme dat hieraan ten grondslag ligt, blijft echter onopgehelderd. Nu hebben onderzoekers van Fujita Health University de rol van PGDP’s, waaronder glucagon, GLP-1 en GLP-2, bij vetophoping in de lever onderzocht met behulp van GCGKO-muizen die een tekort aan deze peptiden hebben.
De ophoping van vetten in de lever wordt veroorzaakt door diëten met veel vet en obesitas en wordt een steeds groter wereldwijd gezondheidsprobleem. Deze aandoening wordt gekenmerkt door overmatige vetophoping in de lever en vormt aanzienlijke risico’s voor verschillende stofwisselingsstoornissen. Hoewel veel van het bestaande onderzoek zich richt op vetmetabolisme in de lever zelf, benadrukken nieuwe bevindingen de cruciale rol van de darmen in dit complexe proces. Proglucagon-afgeleide peptiden (PGDP’s), waaronder glucagon, GLP-1 en GLP-2, staan bekend als de belangrijkste hormonen die het lipidenmetabolisme in de lever reguleren. Afgeleid van dezelfde voorloper, proglucagon, hebben eerdere onderzoeken aangetoond dat zowel GLP-1 als GLP-2 indirect betrokken zijn bij de ophoping van lipiden in de lever. Hun specifieke bijdragen aan de ophoping van levervet worden echter nog niet volledig begrepen.
Een nieuwe studie, geleid door universitair hoofddocent Yusuke Seino van Fujita Health University en gepubliceerd in Nutrients op 14 juli 2024, onderzoekt hoe PGDP’s de vetabsorptie en de opbouw van levervet beïnvloeden. Het team van onderzoekers bestond uit hoofdonderzoekers dhr. Koki Nishida, dhr. Atsushi Suzuki en dhr. Yoshiki Hirooka van Fujita Health University, samen met dhr. Yoshikata Hayashi van Nagoya University. Met behulp van genetisch gemodificeerde muizen zonder PGDP’s (GCGKO-muizen) onderzoekt de studie de reactie van muizen op een vetrijk dieet (HFD) gedurende zeven dagen en werpt licht op een mogelijke nieuwe strategie om leververvetting te voorkomen.
“Toen we zowel GCGKO-muizen als controlemuizen een week lang aan een HFD onderwierpen, vertoonden de GCGKO-muizen een significant lagere toename van hepatische vrije vetzuren (FFA) en triglyceriden, samen met een verminderd vetweefselgewicht”, benadrukte Dr. Seino. Deze effecten werden toegeschreven aan een afname van de lipide-absorptie via het CD36-pad in het darmkanaal, ondanks een verminderde vetverbrandingscapaciteit (β-oxidatie) in de lever.
Bovendien vond de studie lagere expressieniveaus van genen die betrokken zijn bij FFA-oxidatie in met HFD gevoede GCGKO-muizen. Met name de mRNA-niveaus van Pparα (peroxisome proliferator receptor alpha) en Cd36 (cluster of differentiation 36) werden verlaagd in de twaalfvingerige darm, wat correleert met een afname van de vetopname in de darmen en een verhoogd cholesterolgehalte in de ontlasting. Dit suggereert dat de afwezigheid van PGDP’s dieet-geïnduceerde leververvetting voorkomt door de intestinale vetabsorptie te verlagen.
Opvallend genoeg ontdekten de onderzoekers dat ondanks de lagere vetverbrandende activiteit in de lever, de primaire factor die vetophoping voorkomt, verminderde vetabsorptie uit de darmen was. HFD-gevoede GCGKO-muizen vertoonden ook lagere plasmatriglycerideniveaus tijdens de orale vettolerantietest (OFTT), wat de verminderde lipideabsorptie verder bevestigt.
Bovendien onderstreept de studie de ingewikkelde relatie tussen dieet, hormonale reacties en intestinale microbiota. De HFD-gevoede GCGKO-muizen vertoonden opmerkelijke verschuivingen in darmbacteriën, met een toename van Parabacteroides en een afname van Lactobacillus, beide gekoppeld aan obesitasresistentie. Deze veranderingen wijzen verder op de mogelijkheid van dieet- en hormonale interventies om de gezondheid van de darmen en de metabolische functie te verbeteren.
Dr. Seino voegt hieraan toe: “Als we gedetailleerder kunnen onderzoeken hoe PGDP’s specifiek de lipide-absorptie in de darmen reguleren, hopen we de relatie tussen dieet, hormonen en darmbacteriën voldoende te verduidelijken om een dieet aan te bevelen dat minder bevorderlijk is voor obesitas en leververvetting.”
Over de langetermijngevolgen van hun onderzoek zegt Dr. Seino: “In de toekomst zouden orale duale antagonisten van GLP-2 en glucagon kunnen opduiken als potentiële therapieën voor obesitas en leververvetting, vooral gezien hun rol in insulinegevoeligheid en lipidenmetabolisme.”
Samenvattend maken deze bevindingen de weg vrij voor de ontwikkeling van gerichte therapieën die gericht zijn op het bestrijden van dit groeiende gezondheidsprobleem, wat potentieel de resultaten verbetert voor miljoenen mensen die wereldwijd door leververvetting worden getroffen.