Glioblastoom is de meest voorkomende en agressieve primaire hersentumor, met een gemiddelde overlevingsduur na diagnose van minder dan twee jaar. De huidige behandelingen blijven echter ineffectief. In de afgelopen jaren hebben immuuntherapieën de hoop van patiënten nieuw leven ingeblazen, zij het met relatief bescheiden succes. Een team van de Universiteit van Genève (UNIGE) en de Universitaire Ziekenhuizen van Genève (HUG) is erin geslaagd een specifieke marker op het oppervlak van tumorcellen te identificeren en immuuncellen te genereren die een antilichaam dragen om deze te vernietigen. Bovendien lijken deze cellen, zogenaamde CAR-T-cellen, in staat om zieke cellen in de tumor te targeten die deze marker niet dragen, terwijl gezonde cellen worden gespaard. Deze resultaten, gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Immunology Research, zijn een eerste stap richting de ontwikkeling van klinische proeven met menselijke patiënten.
De uitdagingen van glioblastomen
Glioblastomen hebben biologische eigenschappen die hen bijzonder moeilijk te behandelen maken. Ze kunnen een micro-omgeving creëren die de aanval van het immuunsysteem beperkt, waardoor ze ontsnappen aan standaardbehandelingen en snel terugkeren.
Denis Migliorini, universitair docent aan de afdeling Geneeskunde van de UNIGE Faculteit Geneeskunde, houder van de ISREC Foundation Chair in Brain Tumour Immunology, lid van het Translationeel Onderzoekscentrum in Onco-Hematologie (CRTOH) en behandelend arts die verantwoordelijk is voor de Neuro-oncologie-eenheid van HUG, is een expert op het gebied van CAR-T-cellen (voor chimerische antigeenreceptor T-cellen). Deze immuuntherapie bestaat uit het verzamelen van immuun T-cellen van patiënten, ze genetisch modificeren in het laboratorium zodat ze antilichamen tot expressie brengen die specifieke elementen van tumorcellen kunnen detecteren, en ze vervolgens opnieuw injecteren zodat ze specifiek de tumor kunnen targeten.
“We proberen al jaren de eiwitmarkers te identificeren die door glioblastoomcellen tot expressie worden gebracht,” legt Denis Migliorini uit. “Een van deze markers, PTPRZ1, bleek bijzonder belangrijk: we konden CAR-T-cellen genereren die antilichamen dragen die zich richten op PTPRZ1. Dit is een eerste stap naar CAR-T-cellen die effectief zijn tegen kwaadaardige gliomen.”
mRNA om een aangepaste cel te maken
De meeste CAR-T-cellen worden gegenereerd met behulp van virale vectoren, een techniek die zijn waarde heeft bewezen bij bepaalde ziekten, maar minder geschikt is voor de hersenen. “Inderdaad, ze blijven zeer lang aanwezig bij bloedkankers. De hersenen zijn echter een kwetsbaar orgaan, en deze persistentie kan een risico op toxiciteit met zich meebrengen,” legt Darel Martinez Bedoya uit, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Denis Migliorini en eerste auteur van dit onderzoek.
De wetenschappers introduceerden daarom in de T-cellen het boodschapper-RNA dat codeert voor het gewenste antilichaam. De cellulaire machinerie is vervolgens verantwoordelijk voor het produceren van het juiste eiwit om de receptor te bouwen die op het oppervlak van de T-cel zal worden geplaatst en het tumordoelwit zal herkennen. “Deze techniek heeft een aantal voordelen: CAR-T’s bieden een flexibele platform, waardoor meerdere aanpassingen mogelijk zijn afhankelijk van de specificiteiten en evolutie van de tumor,” legt Darel Martinez Bedoya uit.
Efficiëntie en veiligheid
Om te controleren of CAR-T’s alleen tumorcellen aanvallen, testte het team uit Genève ze eerst in vitro op gezonde en tumorcellen. “Tot onze verrassing vielen CAR-T’s niet alleen geen gezonde cellen aan, maar ze waren ook in staat om door middel van een ‘bystander effect’ tumorcellen te identificeren en te bestrijden die de PTPRZ1-marker niet tot expressie brachten,” vertelt Denis Migliorini verheugd. “In deze context zijn CAR-T’s waarschijnlijk in staat om pro-inflammatoire moleculen af te scheiden die verantwoordelijk zijn voor het elimineren van tumorcellen, zelfs in afwezigheid van de oorspronkelijke marker wanneer ze samen worden gekweekt met doelwit-positieve tumorcellen.”
De tweede fase omvatte het testen van de behandeling in vivo in muismodellen van menselijk glioblastoom. De tumorgroei werd gecontroleerd, waardoor de levensduur van de muizen aanzienlijk werd verlengd, zonder tekenen van toxiciteit. “Door CAR-T’s intratumoraal toe te dienen in het centrale zenuwstelsel, kunnen we minder cellen gebruiken en het risico op perifere toxiciteit aanzienlijk verminderen. Met deze gegevens en andere nog niet gepubliceerde resultaten staan alle lichten op groen om nu een eerste klinische proef met mensen te overwegen,” concluderen de wetenschappers.