Influenza-epidemieën, veroorzaakt door influenza A- of B-virussen, leiden tot acute luchtweginfectie. Ze doden wereldwijd een half miljoen mensen elk jaar. Deze virussen kunnen ook grote schade aanrichten bij dieren, zoals in de geval van vogelgriep. Een team van de Universiteit van Genève (UNIGE) heeft geïdentificeerd hoe het influenza A-virus erin slaagt cellen binnen te dringen besmet ze. Door zich te hechten aan een receptor op het celoppervlak, wordt het kaapt het ijzertransportmechanisme om zijn infectiecyclus te starten. Door het blokkeren van de betrokken receptor lukte de onderzoekers ook het vermogen om cellen binnen te dringen aanzienlijk verminderen. Deze resultaten, gepubliceerd benadruk in het tijdschrift PNAS een kwetsbaarheid die kan worden misbruikt om het virus te bestrijden.
Influenzavirussen vormen een groot risico voor de gezondheid van mens en dier
Hun potentieel voor mutatie maakt ze bijzonder ongrijpbaar. ”Wij wisten al dat het influenza A-virus zich bindt aan suikerstructuren
op het celoppervlak, rolt dan langs het celoppervlak totdat het een geschikt toegangspunt tot de gastheercel. Wij wisten het echter niet
welke eiwitten op het oppervlak van de gastheercel dit ingangspunt markeerden, en hoe ze de intrede van het virus bevorderden”, legt Mirco Schmolke uit, Universitair hoofddocent bij de afdeling Microbiologie en Molecular Geneeskunde en in het Geneva Centre for Inflammation Research (GCIR) aan de UNIGE Faculteit der Geneeskunde, die dit werk leidde.
Een receptor als sleutel tot infectie
De wetenschappers identificeerden eerst celoppervlakte-eiwitten die aanwezig zijn in de nabijheid van het virale hemagglutinine, het eiwit dat door de griep wordt gebruikt Een virus om de cel binnen te dringen. Eén van deze eiwitten sprong eruit: transferrine receptor 1. Dit werkt als een draaideur die ijzermoleculen transporteert in de cel, die essentieel zijn voor veel fysiologische functies.
‘‘Het griepvirus profiteert van de continue recycling van de transferrinereceptor 1 om de cel binnen te dringen en deze te infecteren”, legt Béryl uit Mazel-Sanchez, een voormalig postdoctoraal onderzoeker bij Mirco Schmolke laboratorium en eerste auteur van dit werk. ‘‘Om onze ontdekking te bevestigen, hebben we genetisch gemanipuleerde menselijke longcellen om de transferrine te verwijderen
receptor 1, of integendeel om het tot overexpressie te brengen. Door het in cellen te verwijderen normaal vatbaar voor infectie, hebben we influenza A voorkomen binnenkomen. Omgekeerd door het tot overexpressie te brengen in cellen die normaal resistent zijn om infectie te voorkomen, hebben we ze gemakkelijker te infecteren gemaakt ”.
Het onderzoeksteam slaagde er vervolgens in dit mechanisme te reproduceren door de transferrinereceptor 1 te remmen met behulp van een chemisch molecuul. ‘‘We hebben het met succes getest op menselijke longcellen, op menselijk longweefsel monsters en op muizen met verschillende virusstammen”, zegt Béryl Mazel-Sanchez. ‘‘In de aanwezigheid van deze remmer repliceerde het virus veel minder. Echter, gezien de potentieel oncogene kenmerken, dit product kan niet worden gebruikt om mensen te behandelen.” Aan de andere kant, anti-
kankertherapieën gebaseerd op remming van de transferrinereceptor zijn in ontwikkeling en kunnen in deze context ook interessant zijn.
‘‘Onze ontdekking is mogelijk gemaakt dankzij de uitstekende samenwerking zowel binnen de Faculteit Geneeskunde als met de Universitaire Ziekenhuizen van Genève (HUG) en het Zwitserse Instituut voor Bio-informatica (SIB), ” de auteurs voegen eraan toe. Naast de transferrinereceptor 1 hebben wetenschappers identificeerde zo’n 30 andere eiwitten die een rol spelen bij het binnendringen van influenza A
proces moet nog worden ontcijferd. Het is inderdaad waarschijnlijk dat het virus gebruikt een combinatie met andere receptoren. ‘Al zijn we nog ver weg van een klinische toepassing, zou het blokkeren van de transferrinereceptor 1 kunnen een veelbelovende strategie worden voor de behandeling van influenzavirusinfecties in mensen en mogelijk bij dieren.”