Een onderzoeksgroep, gefinancierd door de Zwitserse National Science Foundation, heeft een gen geïdentificeerd dat T-lymfocyten tot uitputting drijft. Dit opent nieuwe benaderingen voor effectievere immuno therapieën.
Een zware strijd vereist uithoudingsvermogen. Dit geldt ook voor witte bloedcellen die kanker bestrijden – of meer specifiek voor T-lymfocyten of T-cellen, een groep witte bloedcellen die betrokken zijn bij de strijd van het immuunsysteem tegen kankercellen. Tijdens dit gevecht kunnen T-cellen echter uitgeput geraken. Onderzoekers van de afdeling Biomedicine van de Universiteit van Basel en het Universitair Ziekenhuis Basel hebben onlangs een gen geïdentificeerd dat lijkt bij te dragen aan deze uitputting. De bevindingen van hun onderzoeksproject, dat werd gefinancierd door de Zwitserse National Science Foundation, werden gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications (*).
Uitputting van T-lymfocyten is al zo’n 20 jaar een bekend probleem. Na een chronische blootstelling aan tumorcellen raken T-cellen uitgeput en worden ze minder effectief: terwijl ze de vijandige tumorcellen blijven herkennen produceren ze minder stoffen om ze te elimineren. Bovendien kunnen ze zich niet meer ontwikkelen tot geheugen-T-cellen, die belangrijk zijn bij het ondersteunen van de immuunrespons. Deze uitputting heeft dus ook invloed op de effectiviteit van immuno therapieën, die gebaseerd zijn op het stimuleren van het eigen afweersysteem van het lichaam tegen kankercellen. “Dit geldt ook voor celtherapieën om kanker aan te pakken: ook als er ‘nieuwe’ T-cellen bij patiënten worden ingespoten, blijft de uitputting een probleem”, legt Alfred Zippelius, co-auteur van de studie, uit.
Scherpstellen.
De onderzoeksgroep probeerde daarom de mechanismen die leiden tot uitputting van T-cellen beter te begrijpen. Ze ontwikkelden een model op basis van menselijke tumorcellen en produceerden uitgeputte lymfocyten, vergelijkbaar met die in de tumoren van patiënten.
Het team onderzocht vervolgens verschillende genen door ze afzonderlijk te inactiveren met behulp van de CRISPR/Cas9-methode. Hierdoor konden ze een gen identificeren dat T-cel uitputting reguleert. T-cellen blijven functioneel als dit gen – bekend als SNX9 – wordt geïnactiveerd, ook als ze zich langere tijd in de buurt van een tumor bevinden. “Het SNX9-gen lijkt de immuunrespons op korte termijn te verhogen, wat belangrijk kan zijn in situaties waarin elk uur telt om een ziekte aan te pakken. In het geval van ons experiment maakte het onderdrukken van het SNX9-gen echter een fijnere aanpassing van de immuuncel activiteit mogelijk door overmatige stimulatie signalen te verminderen. De activiteit van de T-cellen bleef daardoor gedurende een langere periode behouden”, legt Marcel Trefny, hoofdauteur van het onderzoek, uit. De studie toonde ook aan dat in plaats van simpelweg af te sterven na het doen van hun werk, de T-cellen zich vaker ontwikkelden tot geheugen-T-cellen. “De ontdekking van de rol van dit gen opent nieuwe benaderingen voor efficiëntere immuno therapieën”, vat Alfred Zippelius samen.
Deze bevindingen zijn veelbelovend, aangezien er een gebrek is aan doelwitten om uitputting van T-cellen te voorkomen en de meeste experimenten om dergelijke doelwitten te karakteriseren zijn uitgevoerd op muizencellen. De therapeutische toepassing van deze nieuwe aanpak moet nu echter klinisch worden getest om na te gaan of de afwezigheid van dit gen nadelige effecten kan veroorzaken.
(*) Marcel P. Trefny et. al: Deletion of SNX9 alleviates CD8 T cell exhaustion for effective cellular cancer immunotherapy.
Vertaling persbericht: Andre Teirlinck