Onderzoekers van de Universiteit van Tsukuba toonden aan hoe de samenstelling van lipiden immuunresponsen kan moduleren en een belangrijke bijdrage levert aan ontstekingen en astma.
Bronchiale astma, een chronische ontstekingsziekte van de luchtwegen die in bepaalde gevallen reversibel is en zich meestal uit met hoesten, ademhalingsmoeilijkheden en piepende ademhaling. Hoewel de meeste mensen hun astma met succes kunnen beheersen met inhalatiecorticosteroïden, is ongeveer 10% van de patiënten resistent tegen behandeling. Recent bewijs suggereerde een verband tussen de overmatige inname van vetzuren en verergering van astma, maar de details van de relatie waren ongrijpbaar gebleven.
In een studie die onlangs is gepubliceerd in het Journal of Allergy and Clinical Immunology, heeft een onderzoeksgroep van de Universiteit van Tsukuba licht geworpen op deze kennislacune. De groep concentreerde zich op de functie van een enzym genaamd ELOVL6, dat verantwoordelijk is voor de biosynthese van lange keten vetzuren bij mensen. Disfunctie van ELOVL6 is in verband gebracht met verschillende immuungerelateerde aandoeningen, en daarom veronderstelde de groep een verband tussen ELOVL6 en astma.
“Onjuiste functie van ELOVL6 is in verband gebracht met ziekten, zoals atopische dermatitis, die vergelijkbaar is met astma; beide zijn gerelateerd aan immuunrespons-gemedieerde ontsteking”, legt senior auteur Yuko Morishima uit. “Om de rol van ELOVL6 bij astma te onderzoeken, hebben we een muismodel voor astma gemaakt dat het ELOVL6-enzym miste en het vetzuurprofiel en de allergeenrespons van de luchtwegen van de muis onderzocht.” De groep beoordeelde ook de niveaus van ELOVL6 in de luchtwegen van ernstig astmatische patiënten.
De gegevens bevestigden dat de expressie van ELOVL6 verminderd is bij patiënten met ernstige astma, d.w.z. patiënten bij wie de astma ondanks intensieve behandeling niet onder controle was. Interessant is dat er geen significant verschil was in de BMI van de patiënten in vergelijking met niet-astmatische controles, wat samenvalt met de groepsgegevens in het muismodel die aantoonden dat een deletie van ELOVL6 de vetzuursamenstelling in muizenlongen beïnvloedde, maar niet bijdroeg aan gewichtstoename Bovendien hadden de muizen zonder ELOVL6 een verhoogde luchtwegontsteking, evenals verbeterde slijmbekercelhyperplasie en luchtwegreactiviteit als reactie op allergenen.
De studie onthulde dat deletie van ELOVL6 de hoeveelheden van een klasse van lipiden genaamd ceramiden in de luchtwegen van muizen verhoogde en ook resulteerde in verhoogde niveaus van een ceramidemetaboliet genaamd S1P. “Het is bekend dat S1P mogelijk verband houdt met allergische ontstekingen, dus vroegen we ons af welk effect het remmen van de synthese ervan zou hebben op ons ELOVL6-deficiënte muismodel”, zegt Morishima. “Fascinerend genoeg ontdekten we dat door geneesmiddelen geïnduceerde remming van ceramide- en S1P-synthese niet alleen de luchtwegontsteking in ons model verminderde, maar ook de migratie van immuuncellen uit de lymfeklieren en hun cytokineproductie verminderde”.
Deze resultaten brachten gedeeltelijk het mechanisme van therapieresistent astma aan het licht, wat aantoont dat de samenstelling van lipiden cruciaal is in de ontstekingsreactie. Belangrijk is dat de studie een proof-of-concept opleverde van een nieuwe behandelingsmethode voor recalcitrante astma door de lipidensamenstelling te moduleren, waarmee de basis werd gelegd voor toekomstige studies.