Kankercellen groeien vaak in omgevingen met weinig voedingsstoffen, en ze gaan deze uitdaging aan door hun metabolisme om te schakelen naar het gebruik van eiwitten als alternatief “voedsel”. Voortbouwend op genetische schermen, zou een internationaal team van wetenschappers het eiwit LYSET kunnen identificeren als onderdeel van een pad waarmee kankercellen deze omschakeling kunnen maken. Hun bevindingen zijn nu gepubliceerd in het tijdschrift Science.
Aminozuren zijn de bouwstenen van eiwitten en belangrijke voedingsstoffen voor celgroei en -proliferatie. Begrijpen hoe cellen aminozuren in verschillende omgevingen gebruiken, is een centrale vraag in de basisbiologie en het kankeronderzoek. Tumorweefsels hebben vaak een beperkte bloedtoevoer en om onder dergelijke omstandigheden te groeien, wisselen kankercellen hun metabolische activiteiten. In het bijzonder schakelen ze over van het opnemen van voedingsstoffen die door bloedvaten worden geleverd naar het benutten van alternatieve voedingsstoffen, zoals het afbreken van omringende eiwitten als voedselbron, wanneer ze worden geconfronteerd met hongersnood. De mechanismen die kankercellen in staat stellen om deze omschakeling te maken zijn echter grotendeels ongrijpbaar gebleven.
Om de moleculaire routes die ten grondslag liggen aan deze nutriënten wisseling bij kanker beter te begrijpen, hebben twee groepen wetenschappers met bijpassende expertise de handen ineen geslagen: Wilhelm Palm van het Duitse kankeronderzoekscentrum (DKFZ) in Heidelberg is een vooraanstaand expert op het gebied van kankermetabolisme, Johannes Zuber van het Research Instituut voor Moleculaire Pathologie (IMP) in Wenen heeft ruime ervaring in functionele kankergenetica. De wetenschappers hebben hun onderzoek opgezet met strak gecontroleerde voedingscondities om aminozuur uithongering na te bootsen zoals het in veel tumoren voorkomt. Vervolgens gebruikten ze de “genenschaar” CRISPR-Cas9 om de expressie van bijna elk gen in het genoom te verstoren, waardoor ze verschillende paden konden vaststellen die betrokken zijn bij de omschakeling van voedingsstoffen.
Onder hen zagen de wetenschappers een niet gekarakteriseerd gen dat alleen nodig was voor celoverleving wanneer kankercellen zich voeden met extracellulaire eiwitten. Dit gen, dat de wetenschappers omdoopten tot “LYSET” (Lysosomal Enzyme Trafficking Factor), bleek van cruciaal belang voor de functie van lysosomen, kleine organellen die fungeren als de maag van cellen waar eiwitten worden verteerd. Verdere experimenten met de functie van LYSET brachten aan het licht dat het gen fungeert als een kerncomponent van de zogenaamde mannose-6 fosfaat route, die nodig is om lysosomen te vullen met spijsverteringsenzymen. Bij afwezigheid van LYSET missen kankercellen enzymen in hun lysosomen en zijn ze niet langer in staat om eiwitten te verteren.
Toen wendden de wetenschappers zich tot muismodellen om de functie van LYSET in echte tumoren te bestuderen. Ze ontdekten dat het verlies van LYSET de tumorontwikkeling bij verschillende soorten kanker sterk verminderde, terwijl het goed werd verdragen onder normale voedingscondities.
Wilhelm Palm, wiens laboratorium één van de eerste was die het vermogen van kankercellen om zich te voeden met extracellulaire eiwitten beschreef, zegt: “Met LYSET hebben we een centraal component ontdekt van een metabolische route die aanpassingen aan verschillende voedingsstoffen mogelijk maakt, een belangrijk vermogen van kanker cellen om te overleven en te groeien in sobere tumor omgevingen.”
“Dit is wat de ontdekking zo opwindend maakte”, zegt Johannes Zuber. “LYSET en de mannose-6 fosfaat route blijken bijzonder belangrijk te zijn voor kankercellen en zouden daarom een moleculair toegangspunt kunnen zijn voor het aanpakken van een belangrijk metabolisch knelpunt bij kanker.”
Vertaling : Andre Teirlinck