Prikkelbare darmsyndroom (PDS) is een veelvoorkomende spijsverteringsstoornis die de darmen aantast en symptomen veroorzaakt zoals buikpijn, een opgeblazen gevoel, gasvorming en veranderingen in de stoelgang, waaronder diarree, constipatie of beide. Hoewel deze aandoening ongeveer een tiende van de wereldbevolking treft, blijven de onderliggende oorzaken en mechanismen van PDS onduidelijk. Daarom richten behandelingen voor PDS zich voornamelijk op het beheersen van symptomen in plaats van het aanpakken van de hoofdoorzaak van de aandoening.
Aan de Tokyo University of Science (TUS), Japan, hebben professor Akiyoshi Saitoh en zijn onderzoeksgroep het afgelopen decennium dit onderwerp onderzocht. Deze studie, online gepubliceerd in het British Journal of Pharmacology op 25 december 2024, ontdekte dat een klasse medicijnen genaamd opioïde delta-receptor (DOP) agonisten kunnen helpen PDS-symptomen te verlichten door zich te richten op het centrale zenuwstelsel in plaats van rechtstreeks op de darmen. Deze studie is mede geschreven door Toshinori Yoshioka, een derdejaars PhD-student aan de TUS.
Een van de belangrijkste motivaties voor deze studie was het groeiende bewijs dat PDS nauw verband houdt met psychologische stress. Saitoh’s groep wilde deze mogelijke oorzaak aanpakken door zich te richten op het vinden van een nieuw diermodel voor deze aandoening. In een studie die in 2022 werd gepubliceerd, ontwikkelden ze een muizenmodel dat herhaaldelijk werd blootgesteld aan psychologische stress – met behulp van een methode genaamd chronische vicarious social defeat stress (cVSDS) – dat symptomen ontwikkelde die vergelijkbaar waren met een type PDS dat IBS-D wordt genoemd. Deze symptomen omvatten overactieve darmen en verhoogde gevoeligheid voor buikpijn, ook al vertoonden hun organen geen fysieke schade. Het cVSDS-diermodel hield in dat de proefmuis herhaaldelijk getuige was van een territoriale, agressieve muis die een kooigenoot versloeg, wat indirecte chronische stress veroorzaakte.
Met behulp van het cVSDS-model probeerden de onderzoekers te bepalen of DOP in de hersenen, dat nauw verband houdt met pijn- en stemmingsregulatie, zou kunnen dienen als veelbelovende medicijndoelen voor de behandeling van stress-geïnduceerde PDS. Om dit te bereiken, voerden ze een reeks gedetailleerde experimenten uit om de effecten van DOP-agonisten op PDS-symptomen en chemische signalering in de hersenen te observeren. Bij sommige experimenten werd de snelheid van een houtskoolmaaltijd door de darm gemeten om de gastro-intestinale motiliteit te beoordelen en de impact van stress of behandelingen op de snelheid van de stoelgang te evalueren, samen met het direct meten van neurotransmitterconcentraties met behulp van in vivo hersenmicrodialyse. Hieruit bleek dat hernieuwde blootstelling aan VSDS de glutamaatniveaus in de insulaire cortex verhoogde, maar deze verhoogde niveaus werden genormaliseerd met DOP-agonisten.
Volgens de resultaten hielp de toediening van DOP-agonisten bij het verlichten van buikpijn en het reguleren van de stoelgang bij cVSDS-muizen. Interessant genoeg had het direct toepassen van de DOP-agonisten op een specifiek hersengebied, de insulaire cortex, vergelijkbare effecten op IBS-symptomen als systemische behandeling. “Onze bevindingen toonden aan dat DOP-agonisten direct op het centrale zenuwstelsel werkten om diarree-dominante IBS-symptomen bij muizen te verbeteren, en suggereren dat het werkingsmechanisme de regulatie van glutamaatneurotransmissie in de insulaire cortex omvat”, benadrukt Saitoh.
Samengevat zou het voortdurende onderzoek van Saitoh’s groep naar dit onderwerp de weg kunnen vrijmaken voor effectieve behandelingen voor PDS. “DOP-agonisten zouden een baanbrekende nieuwe PDS-behandeling kunnen zijn die niet alleen PDS-achtige symptomen verbetert, maar ook antistress- en emotionele regulatie-effecten biedt. In de toekomst willen we klinische ontwikkelingen uitvoeren met als doel de indicatie van DOP-agonisten voor PDS uit te breiden, naast depressie,” merkt Saitoh op.
Vergeleken met de momenteel beschikbare PDS-behandelingen, zoals laxeermiddelen, antidiarrheemiddelen, pijnstillers en antispasmodica, kan het aanpakken van de onderliggende stress met DOP-agonisten een definitievere oplossing bieden met minimale bijwerkingen. Verdere verduidelijking van de rol van stress en hersenchemie bij de ontwikkeling van PDS zal essentieel zijn om deze broodnodige medische doorbraak te bereiken. Met veelbelovende vooruitzichten zullen toekomstige studies de bevindingen van Saitoh’s groep vertalen naar mensen, wat grote opluchting zal brengen voor degenen die getroffen zijn door PDS.