Onderzoekers onder leiding van Yasuhiro Murakawa van het RIKEN Center for Integrative Medical Sciences (IMS), Kyoto University in Japan en IFOM ETS in Italië, hebben verschillende zeldzame typen helper T-cellen ontdekt die geassocieerd zijn met immuunziekten zoals multiple sclerose, reumatoïde artritis en astma. De bevindingen, gepubliceerd op 4 juli in Science, waren mogelijk dankzij een nieuwe technologie genaamd ReapTEC, waarmee genetische enhancers in zeldzame T-cel subtypen werden geïdentificeerd die verband houden met specifieke immuunziekten. Het nieuwe T-cellen atlas is openbaar beschikbaar en zou moeten helpen bij de ontwikkeling van nieuwe medicijntherapieën voor immuun-gemedieerde ziekten.
Helper T-cellen zijn een soort witte bloedcel die een groot deel van het immuunsysteem uitmaken. Ze herkennen pathogenen en reguleren de immuunrespons. Veel immuun-gemedieerde ziekten worden veroorzaakt door abnormale T-celfunctie. Bij auto-immuunziekten zoals multiple sclerose vallen ze per ongeluk delen van het lichaam aan alsof het pathogenen zijn. Bij allergieën reageren T-cellen overmatig op onschuldige stoffen zoals pollen. Hoewel er al verschillende bekende T-cellen zijn, hebben recente studies aangetoond dat er zeldzame en gespecialiseerde T-cellen bestaan die mogelijk verband houden met immuun-gemedieerde ziekten.
Binnen alle cellen, inclusief T-cellen, zijn er DNA-regio’s genaamd “enhancers”. Deze DNA-segmenten coderen niet voor eiwitten, maar voor kleine stukjes RNA en versterken de expressie van andere genen. Variaties in T-cel enhancer DNA leiden tot verschillen in genexpressie, wat de functie van T-cellen kan beïnvloeden. Sommige enhancers zijn bidirectioneel, wat betekent dat beide DNA-strengen worden gebruikt als sjablonen voor enhancer RNA. De onderzoekers hebben de ReapTEC-technologie ontwikkeld om verbindingen te zoeken tussen bidirectionele T-cel enhancers en immuunziekten.
Na het analyseren van ongeveer een miljoen menselijke T-cellen, ontdekten ze verschillende zeldzame T-cel types die minder dan 5% van het totaal uitmaakten. Met behulp van ReapTEC werden bijna 63.000 actieve bidirectionele enhancers geïdentificeerd. Om te bepalen of deze enhancers verband houden met immuunziekten, gebruikten ze genoom-brede associatiestudies (GWAS). Deze studies hebben talrijke genetische varianten gerapporteerd die verband houden met verschillende immuunziekten.
Toen de onderzoekers de GWAS-gegevens combineerden met hun ReapTEC-analyse, ontdekten ze dat genetische varianten voor immuun-gemedieerde ziekten vaak binnen de bidirectionele enhancer DNA van de zeldzame T-cellen lagen. In tegenstelling daarmee vertoonden genetische varianten voor neurologische ziekten geen vergelijkbaar patroon.
Dieper in de gegevens konden de onderzoekers aantonen dat individuele enhancers in bepaalde zeldzame T-cellen gerelateerd zijn aan specifieke immuunziekten. Van de 63.000 bidirectionele enhancers konden ze 606 identificeren die single-nucleotide polymorfismen bevatten die gerelateerd zijn aan 18 immuun-gemedieerde ziekten. Ze identificeerden ook enkele genen die doelwitten zijn van deze ziekte-gerelateerde enhancers. Bijvoorbeeld, wanneer ze een enhancer activeerden die een genetische variant bevatte die verband houdt met inflammatoire darmziekte, leidde dit tot opregulatie van het IL7R-gen.
Murakawa verklaarde: “Op de korte termijn hebben we een nieuwe genomische methode ontwikkeld die wereldwijd door onderzoekers kan worden gebruikt. Met deze methode hebben we nieuwe typen helper T-cellen en genen gerelateerd aan immuunstoornissen ontdekt. We hopen dat deze kennis zal leiden tot een beter begrip van de genetische mechanismen achter menselijke immuun-gemedieerde ziekten.”
Op de lange termijn geloven de onderzoekers dat vervolgexperimenten nieuwe moleculen zullen kunnen identificeren die gebruikt kunnen worden voor de behandeling van immuun-gemedieerde ziekten.
Bron: RIKEN Center for Integrative Medical Sciences (IMS)