De studie benadrukt de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontstekingsremmende effecten van γKetoC, één door darmbacteriën gegenereerde linolzuur metaboliet, met behulp van muismodellen.
De darmmicrobiota of de populatie microbiële bewoners in de darm speelt een sleutelrol bij de spijsvertering en het behoud van de algehele gezondheid. Elke verstoring van de darmmicrobiota kan daarom een systemische impact hebben. Darmmicroben metaboliseren voedingscomponenten tot nuttige vetzuren (FA’s), ondersteunen het metabolisme en handhaven de homeostase van het gastlichaam. Metabolieten afkomstig van meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA’s), beïnvloed door darmmicroben zoals Lactobacillus plantarum, vertonen krachtige effecten op ontstekingen en immuunreacties. Het manipuleren van darmbacteriën en hun metabolieten is veelbelovend bij de behandeling van metabolische en ontsteking stoornissen. Ondanks de vooruitgang op het gebied van darmgezondheid en welzijn blijven de precieze mechanismen die de immuun modulerende eigenschappen van van microben afkomstige metabolieten bepalen echter ongrijpbaar.
Om deze kloof te overbruggen heeft een team van onderzoekers onder leiding van professor Chiharu Nishiyama van de Tokyo University of Science een reeks experimenten uitgevoerd met behulp van zowel in vitro als in vivo muismodellen om te begrijpen hoe door bacteriën gegenereerde FA’s de immuunreacties reguleren. Prof. Nishiyama legt de grondgedachte uit achter hun werk, gepubliceerd in Frontiers in Immunology op 30 april 2024, en zegt: “PUFA’s ondergaan metabolische transformaties zoals hydroxylering en verzadiging door enzymen die in het bezit zijn van darmbacteriën. De afgelopen jaren is er een verscheidenheid aan gunstige fysiologische effecten opgetreden door deze bacteriële metabolieten in de darmen. In deze studie hebben we de activiteit van meerdere FA-metabolieten onderzocht met behulp van van muizen afkomstige immuuncellen.”
Daartoe gebruikten de onderzoekers door antigeen gestimuleerde miltcellen om een versterkte immuunrespons op te wekken. Vervolgens onderzochten ze de effecten van verschillende derivaten van meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA), waarbij ze zich concentreerden op de metabolieten van linolzuur, een veel voorkomend vetzuur in de voeding. Uit hun bevindingen bleek dat KetoC, αKetoC, γKetoA en γKetoC (enonderivaten van LA) de niveaus van interleukine 2 aanzienlijk verlaagden – een sleuteleiwit dat de uitbreiding van immuuncellen en ontstekingen veroorzaakt. De oorspronkelijke PUFA’s in hun niet-geconverteerde vorm vertoonden echter niet dezelfde immunonsuppressieve effecten, wat de cruciale rol van bacteriële conversie bij het activeren van hun immuno modulerende eigenschappen benadrukt. Bovendien merkten ze op dat de enon-FA’s (een functionele groep) ook langdurige T-celproliferatie en dendritische celactivatie onderdrukten, wat kan leiden tot ontstekingen en auto-immuunziekten. Dit ontstekingsremmende effect was het meest uitgesproken bij γKetoC. Daarom wilden de onderzoekers de moleculaire mechanismen ontrafelen waarmee γKetoC zijn immuno suppressieve effecten uitoefende.
Bovendien hebben eerdere onderzoeken de betrokkenheid aangetoond van G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR’s) en de transcriptiefactor, NRF2, bij anti-oxidant reacties, die worden gemedieerd door verschillende FA-metabolieten, terwijl de betrokkenheid van GPCR’s en NRF2 bij de effecten van γKetoC in dendritische cellen grotendeels onbekend was. Om de rol van deze eiwitten in γKetoC-gemedieerde immuunreacties te verduidelijken, beoordeelden de onderzoekers de niveaus van inflammatoire cytokines die vrijkwamen uit door antigeen gestimuleerde en γKetoC-behandelde dendritische cellen. Hun resultaten suggereerden dat γKetoC de NRF2-signaalroute stimuleerde, die de productie van inflammatoire cytokines onderdrukte. Bovendien remde GPCR-signalering ook de productie van inflammatoire cytokines in dendritische cellen op een NRF2-afhankelijke manier. Dit onthult een potentiële moleculaire as die de immuun modulerende effecten van γKetoC regelt.
Om hun bevindingen in vivo verder te valideren, gebruikten de onderzoekers een muismodel van inflammatoire darmziekten en onderzochten immuun- en ontstekingsreacties door middel van γKetoC behandeling. Ze ontdekten dat de behandeling met γKetoC de door fibrose geïnduceerde weefselschade in de dikke darm aanzienlijk verminderde, het door colitis geïnduceerde gewichtsverlies verminderde en de ontlasting scores verbeterde. Bovendien vertoonden de behandelde muizen een verminderde verstoring van de epitheelcellen en zweren, samen met een verminderde infiltratie van immuuncellen en lagere serum niveaus van ontstekingsfactoren. Met name de modellen die een tekort hadden aan NRF2 vertoonden een significant herstel van door colitis geïnduceerde weefselschade na behandeling met γKetoC.
Over het geheel genomen werpt de huidige studie licht op het potentiële mechanisme waarmee γKetoC antigeen-geïnduceerde darmontsteking verlicht. Verdere studies zijn nodig om de complexe wisselwerking tussen γKetoC, GPCR-signalering en de NRF2-route te begrijpen en andere potentiële doelwitten van γKetoC te ontdekken die de ontstekingsremmende effecten ervan mediëren. Niettemin houden ontstekingsremmende FA-metabolieten een therapeutische belofte in bij de behandeling van darmontsteking ziekten.
Bron: Tokyo University of Science
Vertaling : Andre Teirlinck