Onderzoekers vertelden op een internationale conferentie dat een experimentele gentherapie voor het Sanfilippo-syndroom – dat leidt tot een vorm van dementie bij kinderen – veelbelovende vroege resultaten heeft opgeleverd in een proof-of-concept studie. De studie werd gefinancierd door Orchard Therapeutics, gesponsord door de Universiteit van Manchester en uitgevoerd door de Manchester University NHS Foundation Trust.
Men ontdekte dat vier van de vijf patiënten met de diagnose Sanfilippo doorgingen met het verwerven van cognitieve vaardigheden in overeenstemming met de ontwikkeling bij gezonde kinderen nadat ze de gentherapie, OTL-201, hadden gekregen.
De onderzoekers dringen echter aan op voorzichtigheid, aangezien de meerderheid van de patiënten de leeftijd van 4-5 jaar nog niet heeft bereikt wanneer de meest ernstige stadia van ziekteprogressie zich doorgaans voordoen.
De proefpatiënten waren 6 tot 24 maanden oud op het moment van toediening van OTL-201 en de voorlopige resultaten zijn gebaseerd op een mediane follow-up van 2 jaar (spreiding: 9-30 maanden).
Patiënten die deelnemen aan het onderzoek zullen gedurende minimaal 36 maanden worden gevolgd, gedurende welke tijd de onderzoekers aanvullende biochemische en klinische resultaten blijven rapporteren.
De zeldzame genetische stofwisselingsstoornis genaamd Sanfilippo syndroom Type A of Mucopolysaccharidose Type IIIA (MPS-IIIA) is een genetische ziekte met verwoestende effecten op het centraal zenuwstelsel die ongeveer 1 op de 70.000 kinderen treft.
Patiënten met MPS-IIIA hebben een mutatie in het SGSH-gen, waardoor ze een enzym missen dat normaal grote suikermoleculen afbreekt.
Deze moleculen hopen zich vervolgens op in de cellen van het lichaam en veroorzaken onherstelbare schade aan veel organen, waaronder de hersenen, wat leidt tot ontsteking en schade aan hersenweefsel.
De experimentele gentherapie OTL-201 werkt door het verzamelen van de eigen bloedstamcellen van een patiënt en het inbrengen van een werkkopie van het SGSH-gen met behulp van een gemodificeerd virus, bekend als lentivirale vector.
De gemodificeerde bloedstamcellen van de patiënt, nu inclusief een werkkopie van het SGSH-gen, worden vervolgens teruggegeven aan de patiënt.
Dit stelt patiënten in staat om dit ontbrekend SGSH enzym aan te maken en het door het hele lichaam aan te bieden vanuit bloedcellen die in het beenmerg zijn gemaakt. Deze stamcellen kunnen monocyten maken, dit zijn gespecialiseerde bloedcellen die de hersenen kunnen binnendringen. Dit betekent dat ze het SGSH enzym kunnen afgeven om mogelijk schade aan de hersenen te helpen stoppen.
De resultaten lieten het volgende zien:
Een verbetering in neurocognitieve beoordelingen in vergelijking met de natuurlijke progressie van de ziekte bij één van de kinderen 18 maanden na de behandeling.
Drie extra patiënten bevinden zich momenteel binnen het normaal cognitief ontwikkelingsbereik 9 tot 18 maanden na de behandeling, maar hebben een langere follow-up nodig om de resultaten te beoordelen.
Na gemiddeld twee jaar bereikte OTL-201, dat over het algemeen goed werd verdragen door alle patiënten, een aanhoudende innesteling in het beenmerg.
Er werden hogere hoeveelheden van het SGSH enzym waargenomen dan normaal in het bloed en de cerebrospinale vloeistof van gezonde kinderen.
Zes ernstige bijwerkingen (SAE’s) zijn gemeld bij patiënten in het onderzoek en werden geacht te zijn veroorzaakt door procedures die vereist zijn voor de toediening van OTL-201 of een achtergrond ziekte. Er werden tot op heden geen SAE’s beschouwd als gerelateerd aan OTL-201 en er zijn geen fatale gevallen gemeld.
Professor Brian Bigger, leerstoel cel- en gentherapie aan de Universiteit van Manchester, die het preklinisch werk uitvoerde, zei: “We hadden goede hoop dat deze therapie transformatief zou zijn voor patiënten – en deze eerste resultaten zijn zeer bemoedigend – maar er is nog een lange weg te gaan.”
“Belangrijk is dat het veiligheidsprofiel van de onderzoek therapie momenteel als gunstig wordt beschouwd bij deze patiënten, waarbij de lentivirale vector een polyklonaal integratie patroon meldt en bloedstamcellen die cellen in het bloedsysteem implanteren die in staat zijn om het ontbrekende enzym bij patiënten te produceren.
“De humane monocyt specifieke promotor in de lentivirale vector is ontworpen om een zeer laag risico te hebben op het veroorzaken van insertie mutagenese – het per ongeluk inschakelen van genen die kanker veroorzaken. Dit is cruciaal voor de toekomstige veiligheid van de patiënten en het ontwikkelingspotentieel van deze therapie.”
Professor Robert Wynn, hoofdonderzoeker van de proef in het Royal Manchester Children’s Hospital, onderdeel van de Manchester University NHS Foundation Trust (MFT), zei: “Dit zijn bemoedigende resultaten voor kinderen met MPS-IIIA en hun families, die momenteel geen andere effectieve behandeling opties hebben.”
“Naast aanhoudende enting van gen-gecorrigeerde cellen en supra fysiologische SGSH enzym niveaus in de periferie, laten de vroege neuro cognitieve bevindingen zien dat de meeste patiënten vaardigheden verwerven die in overeenstemming zijn met de ontwikkeling van gezonde kinderen. Bij één patiënt hebben we ook een duidelijke verbetering gezien ten opzichte van de natuurlijke geschiedenis van de ziekte, en we hopen vergelijkbare resultaten te zien bij de andere patiënten met een langere follow-up.”
Professor Simon Jones, Consultant in Pediatric Inherited Metabolic Disease bij het Manchester Centre for Genomic Medicine in het Saint Mary’s Hospital en klinisch directeur van de NIHR Manchester Clinical Research Facility in het Royal Manchester Children’s Hospital, zei: “Er zijn momenteel geen andere behandelingsopties voor kinderen met MPS -IIIA. We hopen dat deze therapie een positieve invloed zal hebben op het leven van onze kinderen en hun families, en de symptomen van deze verwoestende ziekte zal verbeteren.’
Leslie Meltzer, Ph.D., chief medical officer van Orchard Therapeutics zei: “Deze veelbelovende vroege bevindingen blijven het vermogen van ons HSC-gentherapie platform aantonen om de migratie van gen gecorrigeerde cellen naar het centraal zenuwstelsel en de lokale toediening mogelijk te maken van therapeutische enzymen en eiwitten naar de hersenen om mogelijk neurodegeneratie te corrigeren bij meerdere ernstige aandoeningen, voortbouwend op onze programma’s voor neuro metabolische aandoeningen.”
“Hoewel deze vroege resultaten bemoedigend zijn, is een langere follow-up nodig, aangezien de meerderheid van de patiënten in deze studie nog niet de leeftijd heeft bereikt waarop de meest ernstige stadia van de ziekte zich normaal gesproken manifesteren. We werken samen met de Universiteit van Manchester en het Royal Manchester Children’s Hospital om patiënten in dit lopend onderzoek te blijven volgen en het klinisch veiligheidsprofiel van OTL-201 vollediger te karakteriseren.”
Vertaling: Andre Teirlinck