Verrassend genoeg bevinden receptoren voor bittere smaak zich niet alleen in de mond, maar ook elders in het lichaam, waaronder de luchtwegen. Het activeren van die receptoren opent longdoorgangen, dus zijn ze een potentieel doelwit voor de behandeling van astma of chronische obstructieve longziekte (COPD). Nu rapporteren onderzoekers in ACS’ Journal of Medicinal Chemistry dat ze een krachtige en selectieve verbinding hebben ontworpen die de weg naar dergelijke therapieën zou kunnen openen.
Van de 25 verschillende soorten bittere smaakreceptoren is het TAS2R14-subtype één van de meest verspreide in weefsels buiten de mond. Wetenschappers zijn onzeker over de structuur van de receptor en ze hebben niet de specifieke verbinding of “ligand” in het lichaam geïdentificeerd die deze activeert. Van enkele synthetische verbindingen, zoals het niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddel (NSAID) flufenaminezuur, is echter bekend dat ze zich binden aan TAS2R14’s en deze activeren. Maar deze verbindingen zijn niet erg krachtig en hebben geen vergelijkbare structurele kenmerken. Deze moeilijkheden maken het een uitdaging om een beter ligand te creëren. Desalniettemin gebruikten Masha Niv, Peter Gmeiner en collega’s flufenaminezuur als uitgangspunt om analogen met verbeterde eigenschappen te ontwerpen en te synthetiseren. Vervolgens wilde het team dat werk uitbreiden om een reeks nog betere TAS2R14 liganden te ontwikkelen.
Voortbouwend op hun eerdere bevindingen dat bepaalde soorten structuren de potentie verbeterden, maakten de onderzoekers verschillende nieuwe variaties. Ze testten deze verbindingen in een op cel gebaseerde test die receptor activering meet. Deze aanpak onthulde dat het vervangen van een fenylring door een 2-aminopyrimidine en het vervangen van een tetrazool voor een carbonzuurgroep een veelbelovende strategie was. Eén van de nieuwe liganden was zes keer krachtiger dan flufenaminezuur, wat betekent dat er minder van de verbinding nodig was om een vergelijkbare respons te produceren als de NSAID. Dit ligand was ook zeer selectief voor TAS2R14 in vergelijking met niet bittere smaakreceptoren, wat mogelijk bijwerkingen zou kunnen minimaliseren. De nieuwe verbindingen zullen helpen licht te werpen op de structuur, het mechanisme en de fysiologische functie van bittere smaakreceptoren en de ontwikkeling van kandidaat geneesmiddelen begeleiden om zich daarop te richten, aldus de onderzoekers.
Vertaling: Andre Teirlinck