In een potentiële game changer voor patiënten met diabetes type 2 heeft een team van onderzoekers van het Diabetes, Obesity and Metabolism Institute (DOMI) van de Icahn School of Medicine op de berg Sinaï een therapeutisch doelwit voor het behoud en de regeneratie van bètacellen (β-cellen) – cellen in de pancreas die insuline produceren en distribueren. De ontdekking zou insulineresistentie kunnen voorkomen en dus aanzienlijke voordelen hebben voor miljoenen mensen over de hele wereld. De resultaten van het onderzoek zijn in juli gepubliceerd in Nature Communications.
Alle belangrijke vormen van diabetes worden veroorzaakt door onvoldoende β-celmassa. Wanneer de bloedglucosespiegels in het lichaam stijgen, zoals in reactie op een vetrijk dieet, reageren β-cellen door meer insuline te produceren en af te geven om de bloedglucosespiegels onder controle te krijgen. Maar langdurige hoge bloedglucose, bekend als hyperglykemie, kan het vermogen van β-cellen om insuline te produceren en af te scheiden, verminderen. Dit resulteert in een vicieuze cirkel van steeds toenemende glucosespiegels en steeds afnemende β-celfunctie, wat leidt tot β-celdood – een fenomeen dat bekend staat als glucosetoxiciteit. Conservering en regeneratie van β-cellen is dus een therapeutisch doel voor diabetes.
Het onderzoeksteam van Mount Sinai heeft een moleculair mechanisme gevonden dat betrokken lijkt te zijn bij het behoud en de regeneratie van β-cellen waarbij gebruik wordt gemaakt van koolhydraatresponselement-bindend eiwit (ChREBP). De onderzoekers toonden aan dat de productie van een hyperactieve isovorm van dit eiwit, ChREBPβ, nodig is om meer β-cellen te produceren als reactie op een verhoogde vraag naar insuline in het lichaam als gevolg van een vetrijk dieet of een aanzienlijke blootstelling aan glucose. Langdurig, verhoogd glucosemetabolisme kan echter resulteren in een vicieuze cirkel waarin ChREBPβ wordt overgeproduceerd, wat resulteert in glucosetoxiciteit in de β-cellen en hun daaropvolgende dood.
Het onderzoeksteam ontdekte dat het mogelijk was om de effecten van ChREBPβ en de door hen waargenomen β-celdood tegen te gaan door de expressie van een alternatieve vorm van het eiwit, ChREBP⍺, te verhogen of door nucleaire factor-erytroïde factor 2 (Nrf2) te activeren – een eiwit dat cellen beschermt tegen oxidatieve schade – in muizen en menselijke β-cellen, waardoor de β-celmassa behouden blijft.
“Traditioneel werd gedacht dat ChREBP een mediator van glucosetoxiciteit was, maar we merkten dat één vorm, ChREBPa, bètacellen leek te beschermen”, zegt Donald Scott, PhD, een professor in de geneeskunde (endocrinologie, diabetes en botziekte) aan de Icahn Mount Sinai , en een lid van DOMI en van The Mindich Child Health and Development Institute. “Door gebruik te maken van door ons ontwikkelde tools waarmee we deze isovormen onafhankelijk konden onderzoeken, ontdekten we dat ChREBPβ een sleutelrol speelt bij de geleidelijke vernietiging van β-cellen. We geloven dus dat het een marker is van hyperglykemie en glucosetoxiciteit.”
“Bovendien ontdekten we dat als je ChREBPβ verwijdert of het farmacologisch tegengaat, je de effecten van glucosetoxiciteit kunt verminderen en die cellen kunt beschermen. Deze opwindende ontdekking creëert een kans om therapeutische middelen te ontwikkelen die zich richten op dit moleculaire mechanisme, de productie van ChREBPβ effectief blokkeren en zo de β-celmassa behouden. Dit zou niet alleen de uitdaging aanpakken die jarenlang diabetesonderzoek heeft gedreven, maar ook voorkomen dat patiënten met diabetes type 2 insulineafhankelijk worden als gevolg van verlies van β-celmassa, wat een aanzienlijke impact zou hebben op de resultaten en de kwaliteit van leven.”
Op basis van deze bevindingen is het onderzoeksteam geïnteresseerd in het onderzoeken van de impact van overproductie van ChREBPβ bij patiënten met type 1-diabetes, die verschilt van type 2-diabetes doordat de alvleesklier geen insuline aanmaakt. Het team is ook geïnteresseerd in screening op meer moleculaire mechanismen die het potentieel hebben om de productie van ChREBPβ te blokkeren en zo glucosetoxiciteit en de daaropvolgende dood van β-cellen te voorkomen. Verder zijn er plannen om te onderzoeken of de vicieuze cirkel die in deze studie werd waargenomen zich ook voordoet in andere weefsels waarin ChREBPβ tot expressie komt, zoals nier, lever en vetweefsel, of lichaamsvet, en zo zou kunnen bijdragen aan diabetische complicaties.
“Deze studie werd mogelijk gemaakt door het samenbrengen van de volledige breedte van de DOMI-expertise op gebieden zoals RNA-sequencing, driedimensionale beeldvorming en bio-informatica. Onze bevindingen vormen een basis voor het behoud van bestaande β-celmassa en voor het ontwikkelen van nieuwe therapeutische benaderingen die het potentieel hebben om met succes te voorkomen dat duizenden type 2 diabetespatiënten overgaan tot insulineafhankelijkheid,” zei hoofdauteur Liora S. Katz, PhD, van het onderzoek. Universitair docent geneeskunde aan de Icahn Mount Sinai.
Links
https://icahn.mssm.edu/research/domi