Een plantenvirus dat peulvruchten infecteert, cowpea mozaïekvirus genoemd, heeft een speciale kracht: wanneer het in een tumor wordt geïnjecteerd wordt het immuunsysteem geactiveerd om de kanker te behandelen – zelfs uitgezaaide kanker – en het voorkomt terugkeer.
De afgelopen zeven jaar hebben onderzoekers van de University of California San Diego en Dartmouth College het cowpea mozaïekvirus – in de vorm van nanodeeltjes – bestudeerd en getest als een immunotherapie tegen kanker en ze hebben veelbelovende resultaten bekomen bij laboratoriummuizen en patiënten met gezelschapshonden. De prestaties zijn ongeëvenaard door andere strategiën die het team heeft getest. De exacte redenen voor het succes zijn echter een mysterie gebleven.
In een nieuwe studie gepubliceerd in het tijdschrift Molecular Pharmaceutics, ontdekken de onderzoekers details die verklaren waarom het cowpea mozaïekvirus uitzonderlijk effectief is tegen kanker.
Het werk werd geleid door Nicole Steinmetz, professor in nano-engineering aan de UC San Diego Jacobs School of Engineering, en Steven Fiering, professor in microbiologie en immunologie aan de Geisel School of Medicine in Dartmouth. Steinmetz en Fiering zijn mede-oprichters van een start-up op het gebied van biotechnologie, genaamd Mosaic ImmunoEngineering Inc., die een licentie heeft verkregen voor de nanotechnologie van het cowpea mozaïekvirus en eraan werkt om het klinisch te vertalen als immunotherapie voor kanker.
“Deze studie helpt bij het valideren van het nano deeltje van het cowpea mozaïekplantenvirus als onze belangrijkste kandidaat voor kanker immunotherapie”, zegt Steinmetz, die ook de directeur is van het Center for NanoImmunoEngineering aan de UC San Diego. “Nu hebben we mechanistische gegevens om uit te leggen waarom het de meest krachtige kandidaat is voor de klinische vertaling.”
Tot nu toe hadden Steinmetz, Fiering en hun teams een algemeen idee van hoe hun hoofdkandidaat werkte. De nano deeltjes van het cowpea mozaïekvirus, die besmettelijk zijn in planten maar niet in zoogdieren, worden direct in een tumor geïnjecteerd als lokaas voor het immuunsysteem. De immuuncellen van het lichaam herkennen de virus nanodeeltjes als lichaamsvreemde stoffen en worden geactiveerd om aan te vallen. Wanneer de immuuncellen zien dat de virus nanodeeltjes zich in een tumor bevinden, gaan ze achter de kankercellen aan.
Het mooie van deze aanpak, merkte Steinmetz op, is dat het niet alleen die ene tumor aanpakt, maar ook een systemische immuunrespons op gang brengt tegen alle uitgezaaide en toekomstige tumoren. De onderzoekers hebben het zien werken bij muizen met melanoom, eierstokkanker, borstkanker, darmkanker en glioom. Ze hebben het ook met succes gebruikt om honden met melanoom, borstkanker en sarcoom te behandelen.
Interessant is ook dat het cowpea mozaïekvirus het beste heeft gewerkt bij het op gang brengen van een immuunrespons tegen kanker in vergelijking met andere plantenvirussen of virusachtige deeltjes die de onderzoekers hebben bestudeerd. “We hebben aangetoond dat het werkt, en nu moeten we laten zien wat het zo speciaal maakt dat het dit soort reacties kan opwekken”, zegt hoofdauteur Veronique Beiss, voormalig postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Steinmetz. “Dat is de kennislacune die we willen opvullen.”
Om antwoorden te krijgen, vergeleken de onderzoekers het cowpea mozaïekvirus met twee andere plantenvirussen uit dezelfde familie die dezelfde vorm en grootte hebben. Eén virus deelt een vergelijkbare RNA-sequentie en eiwitsamenstelling. Het andere, het tabak ringspotvirus, is alleen qua structuur vergelijkbaar. “We dachten dat dit geweldige vergelijkingen zouden zijn om te zien of deze krachtige anti-tumor werkzaamheid ook voorkomt in deze specifieke familie van plantenvirussen,” zei Steinmetz. “En we kunnen dieper graven door te vergelijken met familieleden met en zonder sequentie homologie.
De onderzoekers creëerden op plantenvirus gebaseerde immuno therapieën voor nano deeltjes en injecteerden deze in de melanoomtumoren van muizen. Elke kandidaat voor immunotherapie werd toegediend in drie doses met een tussenpoos van 7 dagen. Muizen die nano deeltjes van het cowpea mozaïekvirus kregen, hadden de hoogste overlevingskans en de kleinste tumoren, waarbij de tumorgroei in wezen vier dagen na de tweede dosis tot stilstand kwam.
De onderzoekers haalden vervolgens immuuncellen uit de milt en lymfeklieren van de behandelde muizen en analyseerden ze. Ze ontdekten dat de plantenvirussen allemaal een eiwitomhulsel hebben dat receptoren activeert die zich op het oppervlak van immuuncellen bevinden. Maar uniek aan het cowpea mozaïekvirus is dat het een extra toll-like receptor activeert via zijn RNA. Het activeren van deze extra receptor activeert meer soorten pro inflammatoire eiwitten, cytokines genaamd, die de antikanker respons van het immuunsysteem helpen versterken. Met andere woorden, het veroorzaken van een sterkere ontstekingsreactie zorgt ervoor dat het immuunsysteem harder werkt om tumoren op te sporen en te verwijderen, legt Beiss uit.
De analyse van het team vond ook een andere unieke manier waarop het cowpea mozaïekvirus de immuunrespons versterkt. Vier dagen na de tweede dosis maten de onderzoekers hoge niveaus van cytokines. En deze niveaus bleven lange tijd hoog. “Dat zien we niet bij de andere twee plantenvirussen. De cytokine niveaus pieken snel, dalen dan en zijn verdwenen”, zei Beiss. “Deze langdurige immuunrespons is een ander belangrijk verschil dat het cowpea mozaïekvirus van andere onderscheidt.”
Studie: “Cowpea Mosaic Virus Outperforms Other Members of the Secoviridae as In Situ Vaccine for Cancer Immunotherapy.” Medauteurs Chenkai Mao, Dartmouth College.
This work was funded by the National Institutes of Health (grants U01-CA218292, R01-CA224605 and R01 CA253615) and the Department of Defense, Congressionally Directed Medical Research Program (W81XWH2010742).
Belangenverstrengeling: Nicole Steinmetz en Steven Fiering zijn mede-oprichters van, hebben aandelen in en hebben een financieel belang bij Mosaic ImmunoEngineering Inc. Steinmetz is directeur, bestuurslid en waarnemend Chief Scientific Officer en betaald adviseur van Mosaic. Fiering is wetenschappelijk adviseur en betaald adviseur van Mosaic. De andere auteurs verklaren geen mogelijke belangenconflicten te hebben.
Vertaling: Andre Teirlinck