Onderzoekers van de universiteiten van Bonn en Sao Paulo zijn erin geslaagd chronische ontstekingen bij muizen te verminderen met behulp van aangepaste ‘mini-antilichamen’. Deze nanobodies stelden hen in staat om moleculaire complexen in weefsel op te lossen die normaal gesproken het immuunsysteem activeren. De geproduceerde nanobodies kunnen in de toekomst helpen om ongewenste ontstekingsreacties die ziekten zoals artritis of neurodegeneratie veroorzaken, te vertragen. De studie is gepubliceerd in het tijdschrift EMBO Molecular Medicine.
Niet alleen de villa’s van de rich and famous hebben een directe lijn met de politie. Ook de cellen in ons lichaam hebben een uitgekiend alarmsysteem, het inflammasoom. Het centrale bestanddeel is het zogenaamde ASC-eiwit. Bij gevaar, zoals een aanval door een ziekteverwekker, voegen veel van deze moleculen zich samen tot een groot complex, het ASC-vlekje. Dit zorgt voor twee dingen: Ten eerste zorgt zijn activiteit ervoor dat de cel grote hoeveelheden boodschapperstoffen ophoopt, die kunnen worden gebruikt om de hulp van het immuunsysteem in te roepen. En ten tweede worden er in het celmembraan talloze poriën gevormd waardoor deze alarmmoleculen naar buiten kunnen komen en hun taak kunnen vervullen.
Laatste kreet om hulp van de stervende cel
Deze gaten leiden uiteindelijk tot de ondergang van de cel: “Op een gegeven moment explodeert de cel en wordt de volledige inhoud in het weefsel geleegd”, legt prof. dr. Bernardo Franklin van het Institute of Innate Immunity van het Universitair Ziekenhuis Bonn uit. “De boodschapperstoffen die nu abrupt worden vrijgegeven, fungeren dan als een laatste grote schreeuw om hulp. Dit triggert het immuunsysteem om een sterke ontstekingsreactie op te zetten die de infectie bevat.” Daarom is dit mechanisme van aangeboren immuunafweer enorm belangrijk.
Tijdens dit proces hopen ASC-spikkels zich echter ook op in het weefsel en kunnen daar lange tijd blijven bestaan. “We hebben nu bij muizen kunnen aantonen dat hun activiteit het immuunsysteem activeert, zelfs nadat de dreiging is afgewend”, zegt Franklin. “Dit kan leiden tot chronische ontstekingen, die het weefsel ernstig beschadigen.” Samen met onderzoekers van de Universiteit van Sao Paulo is het team van Franklin erin geslaagd deze ongewenste bijwerking te voorkomen. Hiervoor gebruikten ze zogenaamde nanobodies.
Deze middelen zijn antilichaamfragmenten met een zeer eenvoudige structuur. “In samenwerking met Prof. Dr. Florian Schmidt van het Institute of Innate Immunity hebben we nanobodies gegenereerd die specifiek gericht zijn op ASC en de vlekjes kunnen oplossen”, legt Franklins medewerker Dr. Damien Bertheloot uit. De onderzoekers kregen hulp van een alpaca: ze injecteerden het dier met het ASC-eiwit zodat het bijpassende antistoffen ontwikkelde. Sommige van de alpaca-antilichamen hebben een zeer eenvoudige structuur. Hierdoor is het mogelijk om fragmenten van deze antistoffen te produceren en te testen als zogenaamde nanobodies.
Reuma- en jichtsymptomen verlicht bij muizen
Met een complexe techniek wisten de onderzoekers de genetische informatie voor de ASC-nanobodies te verkrijgen uit bloedmonsters van het dier. “Vervolgens hebben we deze genetische samenstelling in bacteriën verwerkt, zodat we ze het nanobody in grote hoeveelheden konden laten produceren”, legt Bertheloot uit. Het team toonde aan dat de verbinding ASC-vlekken kan oplossen met behulp van zowel menselijke celculturen als muizen. “De muizen in onze experimenten hebben reumatoïde en jichtachtige symptomen”, legt Bertheloot uit. “Na toediening van het nanobody verbeterde de ontsteking en ook de algemene gezondheid van de knaagdieren aanzienlijk.”
Nanobodies zijn erg klein in vergelijking met normale antilichamen. Ze zijn daarom uitstekend geschikt voor het opbreken van dergelijke moleculaire complexen. Dit komt omdat ze nog steeds sites kunnen bereiken die te krap zijn voor grote agenten. Bovendien zorgen normale antilichamen voor extra stimulatie van het immuunsysteem en kunnen daardoor ontstekingen verergeren – een eigenschap die nanobodies missen.
De resultaten zijn ook om een andere reden interessant: Studies tonen aan dat ASC-spikkels ook aanzienlijke schade aan de hersenen kunnen veroorzaken. Daar lijken ze te dienen als een soort “kristallisatiekern” voor het Aß-eiwit. In de hersenen van Alzheimerpatiënten klontert Aß samen om grote eiwitcomplexen te vormen die plaques worden genoemd. Vermoedelijk kunnen ASC-vlekjes deze klontering veroorzaken. “Dus misschien is het mogelijk om dit proces te vertragen met behulp van onze nanobodies”, hoopt Franklin. “We zijn nu van plan om deze mogelijkheid in een vervolgonderzoek te onderzoeken.” Bernardo Franklin is lid van de ImmunoSensation2 Cluster of Excellence aan de Universiteit van Bonn.
Tegelijkertijd waarschuwt hij echter voor al te hoge verwachtingen: zelfs in het ideale geval zal het jaren duren voordat de resultaten zich kunnen vertalen in nieuwe medicijnen.
Publication: Damien Bertheloot et al.: Nanobodies dismantle post-pyroptotic ASC specks and counteract inflammation in vivo; EMBO Molecular Medicine; DOI: https://doi.org/10.15252/emmm.202115415
Persbericht Universiteit Bonn
https://www.uni-bonn.de