Een Zwitsers-Frans team met UNIGE-wetenschappers heeft ontdekt hoe apoptose in leukemiecellen kan worden geactiveerd door hun mechanisme voor het onderhoud van hun energie te verstoren.
Acute myeloïde leukemie, die de bloed- en beenmergcellen aantast, is een bijzonder gevaarlijke vorm van kanker. Meer dan de helft van de patiënten onder de 60 sterft. Dit aandeel stijgt tot 85% voor patiënten ouder dan 60. Een team van de Universiteit van Genève (UNIGE), Zwitserland, en van Inserm, in Frankrijk, hebben een voorheen onbekend mechanisme geïdentificeerd dat zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën. De selectieve activering van AMPK, een sleutelenzym in de energiebalans van tumorcellen, zou inderdaad leiden tot hun dood door de stressreactie van de cellen op gang te brengen. Bovendien hebben de wetenschappers deze energiekloof met succes uitgebuit in een diermodel van de ziekte: een combinatie van twee medicijnen – waarvan er één al op de markt is – is inderdaad veelbelovend gebleken. Hun effectiviteit moet echter nog worden bevestigd op leukemie stamcellen die het vermogen hebben om aan veel behandelingen te ontsnappen om de tumorgroei te hervatten. Deze resultaten zijn te vinden in het tijdschrift Cell Reports.
Jérôme Tamburini, universitair hoofddocent bij de afdeling Geneeskunde en bij het Translational Research Centre in Onco-Hematology (CRTOH) van de UNIGE Faculteit Geneeskunde en bij het Zwitserse Kankercentrum Léman (SCCL) en professor aan de Université de Paris, werkt aan de energetische mechanismen van tumorcellen bij acute myeloïde leukemie. Een celsignaleringsroute genaamd AMPK is voor hem van bijzonder belang. “AMPK is de belangrijkste detector van het energieniveau van de cellen”, legt Jérôme Tamburini uit. “Deze route wordt geactiveerd wanneer energie ontbreekt en initieert de afbraak van bepaalde voedingsstoffen om de nodige energie te produceren – een proces dat katabolisme wordt genoemd. Aangezien zonder energie geen enkele cel kan overleven, zou het mogelijk zijn om dit mechanisme in tumorcellen selectief te manipuleren om hun vernietiging te veroorzaken, terwijl gezonde cellen behouden blijven?”
In 2015 namen Jérôme Tamburini en zijn collega’s van Inserm in Parijs deel aan de ontwikkeling met het GlaxoSmithKline (GSK) laboratorium van een farmacologische component — GSK621 — die in vitro een uitstekende activator van AMPK bleek te zijn. “Na deze eerste “proof of principle” moesten we de biochemische mechanismen die aan het werk waren ontcijferen om ze in detail te begrijpen, en in het bijzonder welke cellulaire routes GSK621 activeerden in leukemiecellen, de eerste stap in de hoop dit fenomeen te exploiteren voor therapeutische doeleinden ”, legt Jérôme Tamburini uit.
Een effectieve combinatie van twee medicijnen.
De eerste stap was het uitvoeren van een genexpressie analyse van menselijke tumorcellen, die een enzym identificeerde, PERK, dat in het bijzonder geactiveerd werd als reactie op de aanwezigheid van GSK621. Dit is een sleutelelement in de stressrespons van het endoplasmatisch reticulum, een intracellulaire structuur die gespecialiseerd is in het metabolisme van eiwitten en lipiden. “De activering van AMPK activeert dus de werking van PERK, gevolgd door een reeks reacties die leiden tot apoptose, de geprogrammeerde dood van de cel”, legt Jérôme Tamburini uit. “Bovendien maakt de activering van AMPK door GSK621 de cellen gevoelig voor de effecten van een ander farmacologisch medicijn, de venetoclax, dat nu veel wordt gebruikt voor de behandeling van acute myeloïde leukemie, hoewel met beperkte effectiviteit wanneer het alleen wordt gebruikt.”
De wetenschappers combineerden de twee geneesmiddelen vervolgens bij muizen die menselijke tumorcellen droegen, en ontdekten dat deze combinatie de tumorontwikkeling veel effectiever controleerde dan bij monotherapie. Hoewel GSK621 niet is ontworpen als medicijn, worden momenteel andere producten klinisch getest ter bestrijding van metabole ziekten, die de AMPK-route activeren. “Het begrijpen van het betrokken mechanisme heeft potentiële therapeutische doelen aan het licht gebracht die voorheen onbekend waren”, legt Jérôme Tamburini uit. “We zullen nu alle geneesmiddelen kunnen beoordelen waarvan bekend is dat ze een effect hebben op deze routes en bepalen welke combinaties het meest effectief zijn.”
Hoe zit het met leukemische stamcellen?
Leukemische stamcellen bestaan uit een kleine populatie cellen in de tumor die alleen kan worden gedetecteerd door hun vermogen om de tumor opnieuw te verspreiden na een aanvankelijk succesvolle behandeling. De belangrijkste oorzaak van terugval is dat deze cellen gevoelig zijn voor zeer weinig van de therapieën die gewoonlijk worden gebruikt bij leukemie. Bovendien ontbreekt er nog steeds bewijs om het effect te bepalen dat massale activering van AMPK op hen zou hebben. “Voordat we combinaties van geneesmiddelen die gericht zijn op dit AMPK/PERK-mechanisme bij mensen testen, moeten we hun effect op leukemische stamcellen bepalen”, concluderen de auteurs.
Vertaling persbericht: Andre Teirlinck