Onderzoekers van de Universiteit van Arizona geloven dat de lever de sleutel kan zijn tot nieuwe, preventieve diabetesbehandelingen van type 2.
Benjamin Renquist, een professor aan de UArizona School of Animal and Comparative Biomedical Research: “Alle huidige therapieën voor diabetes type 2 zijn primair gericht op het verlagen van de bloedglucose. Ze behandelen dus een symptoom, net zoals het behandelen van griep door de koorts te verminderen”, zegt Benjamin Renquist, universitair hoofddocent aan het UArizona College of Agriculture and Life Sciences. en lid van het BIO5 Instituut. “We hebben nog een doorbraak nodig.”
In twee nieuw gepubliceerde artikelen in Cell Reports schetst Renquist, samen met onderzoekers van de Washington University in St. Louis, de University of Pennsylvania en de Northwestern University, een nieuw doelwit voor de behandeling van type 2 diabetes. Renquist, wiens onderzoekslab zich richt op obesitasgerelateerde ziekten, heeft de afgelopen negen jaar gewerkt aan een beter begrip van de correlatie tussen obesitas, leververvetting en diabetes, met name hoe de lever de insulinegevoeligheid beïnvloedt.
“Het is bekend dat obesitas een oorzaak is van diabetes type 2 en we weten al heel lang dat de hoeveelheid vet in de lever toeneemt met obesitas,” zei Renquist. “Als het vet in de lever toeneemt, neemt de incidentie van diabetes toe.” Dit suggereerde dat vet in de lever diabetes type 2 zou kunnen veroorzaken, maar hoe vet in de lever ervoor zou kunnen zorgen dat het lichaam resistent wordt tegen insuline of ervoor kan zorgen dat de alvleesklier insuline te veel afscheidt, bleef een mysterie, zei Renquist.
Renquist en zijn medewerkers concentreerden zich op leververvetting, het meten van neurotransmitters die vrijkomen uit de lever in diermodellen van obesitas, om beter te begrijpen hoe de lever communiceert met de hersenen om metabolische veranderingen te beïnvloeden die worden waargenomen bij obesitas en diabetes. “We ontdekten dat vet in de lever de afgifte van de remmende neurotransmitter Gamma-aminoboterzuur of GABA verhoogde,” zei Renquist. “Vervolgens identificeerden we de route waardoor de GABA-synthese plaatsvond en het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor de productie van GABA in de lever – GABA-transaminase.”
GABA, een natuurlijk voorkomend aminozuur, is de primaire remmende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, wat betekent dat het de zenuwactiviteit vermindert. Zenuwen vormen een kanaal waardoor de hersenen en de rest van het lichaam communiceren. Die communicatie gaat niet alleen van de hersenen naar andere weefsels, maar ook van weefsels terug naar de hersenen, legde Renquist uit.
“Wanneer de lever GABA produceert, vermindert het de activiteit van die zenuwen die van de lever naar de hersenen lopen. Dus, leververvetting, door GABA te produceren, vermindert de vuuractiviteit naar de hersenen,” zei Renquist. “Die afname van het vuren wordt waargenomen door het centrale zenuwstelsel, dat uitgaande signalen verandert die de glucosehomeostase beïnvloeden.”
Om te bepalen of verhoogde GABA-synthese in de lever insulineresistentie veroorzaakte, remden afgestudeerde studenten in Renquist’s lab, Caroline Geisler en Susma Ghimire, farmacologisch lever-GABA-transaminase in diermodellen van type 2-diabetes.
“Remming van overmatige lever-GABA-productie herstelde de insulinegevoeligheid binnen enkele dagen”, zegt Geisler, nu een postdoctoraal onderzoeker aan de Universiteit van Pennsylvania en hoofdauteur van de kranten. “Lange termijn remming van GABA-transaminase resulteerde in verminderde voedselinname en gewichtsverlies.”
Onderzoekers wilden ervoor zorgen dat de bevindingen zouden worden vertaald naar mensen. Kendra Miller, een onderzoekstechnicus in het laboratorium van Renquist, identificeerde variaties in het genoom in de buurt van GABA-transaminase die geassocieerd waren met type 2-diabetes. In samenwerking met onderzoekers van de Washington University toonden de onderzoekers aan dat bij mensen met insulineresistentie, de lever genen die betrokken zijn bij de productie en afgifte van GABA sterker tot expressie brengt.