Uit een onderzoek door wetenschappers van het Van Andel Institute en Roche blijkt dat chronische ontstekingen in de darmen processen in het lichaam kunnen stimuleren die aanleiding geven tot de ziekte van Parkinson.
De studie, gepubliceerd in Free Neuropathology is de laatste in een groeiende reeks die de darmen en het immuunsysteem met Parkinson verbindt. De bevindingen van de onderzoekers in een experimenteel muismodel met darmontsteking gevolgd door verschillende grootschalige epidemiologische onderzoeken die een verband aantonen tussen Parkinson en inflammatoire darmziekten, zoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.
Epidemiologisch bewijs van andere groepen geeft aan dat het risico op het ontwikkelen van Parkinson vervaagt bij bepaalde mensen bij wie de inflammatoire darmziekte wordt behandeld met anti-TNF, een standaardbehandeling tegen ontstekingen, wat suggereert dat het verminderen van darmontsteking veelbelovend kan zijn voor het verminderen van het begin van Parkinson. .
“Er is steeds meer bewijs dat veranderingen in de darm een verscheidenheid aan neurologische en psychiatrische hersenaandoeningen kunnen beïnvloeden”, zegt Patrik Brundin, M.D., Ph.D., VAI plaatsvervangend Chief Scientific Officer en co-corresponderend auteur van het onderzoek. “Parkinson is een complexe ziekte met een breed scala aan factoren die samenwerken om het ontstaan en de progressie ervan te stimuleren. We moeten de waarschijnlijke invloed van de darm op de ontwikkeling van Parkinson beter begrijpen. Deze studie biedt nieuwe inzichten en deze nieuwe kennis kan de ontwikkeling vergemakkelijken van betere behandelmethoden.”
In hun ziektemodellen ontdekte het team dat chronische darmontsteking een eiwit genaamd alfa-synucleïne triggert om samen te klonteren in de wanden van de dikke darm, evenals in lokale immuuncellen die macrofagen worden genoemd. Een soortgelijk proces kan zich voordoen in de dikke darm van sommige mensen – zoals die met inflammatoire darmaandoeningen – waardoor hun risico om Parkinson te ontwikkelen toeneemt, zoals blijkt uit onderzoeken door andere groepen.
Evenzo ontwikkelen zich in de hersenen van mensen met Parkinson ook “plakkerige” alfa-synucleïne-aggregaten. Om nog onduidelijke redenen kunnen deze aggregaten de moleculaire machinerie die neuronen in leven houdt, verstoppen. Het resulterende verlies van sommige van deze kritieke cellen – en de chemische boodschapper die ze produceren, dopamine genaamd – veroorzaakt de kenmerkende beweging gerelateerde symptomen van Parkinson, zoals “freezing” en verlies van vrijwillige beweging. De extra wijdverbreide ontwikkeling van alfa-synucleïne-aggregaten in de hersenen kan ook in verband worden gebracht met de niet-motorische symptomen van de ziekte en kan de progressie ervan stimuleren, die niet kan worden vertraagd of gestopt met bestaande behandelingen.
De studie onthulde ook dat chronische ontstekingen in de darmen vroeg in het leven de klontering van alfa-synucleïne in de hersenen van oudere muizen kunnen verergeren. Hoewel het niet precies duidelijk is hoe dit gebeurt, heeft het team twee theorieën: ten eerste suggereren ze dat ontstekingschemicaliën via de bloedbaan van de darm naar de hersenen kunnen reizen, wat een op hol geslagen inflammatoire immuunrespons veroorzaakt die leidt tot eiwitaggregatie. Een ander idee is dat alfa-synucleïne-aggregaten naar de hersenen kunnen reizen via de nervus vagus, een van de langste zenuwen in het lichaam en een “snelweg” tussen de darm en de hersenen. Eenmaal daar kunnen de eiwitten hun toxische activiteit in de hersenen uitvoeren.
“We weten nu dat systemen door het hele lichaam bijdragen aan de ziekte van Parkinson”, zegt Emmanuel Quansah, Ph.D., postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Brundin en een belangrijke bijdrager en co-auteur van de studie. “Het was opvallend om eiwitaggregatiepathologie in de hersenen te zien die een weerspiegeling was van pathologie in de dikke darm veroorzaakt door ontsteking. Een bijzonder intrigerende observatie was het verlies van dopamine producerende zenuwcellen – die een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van Parkinson – in onze modellen die anderhalf jaar eerder darmontsteking hadden.”
Het team ontdekte met name ook dat het moduleren van immuunactivering in het colitis muismodel door genetische of therapeutische middelen het niveau van alfa synucleïne klontjes in de dikke darm naar boven of naar beneden afstemde.
“Onze resultaten bij muizen, samen met de genetische en epidemiologische gegevens van anderen bij mensen, pleiten sterk voor het verder onderzoeken van systemische immuunroutes voor toekomstige therapieën en biomarkers voor Parkinson”, zegt Markus Britschgi, Ph.D., Senior Principal Scientist en Afdelingshoofd van de afdeling Neurowetenschappen en Zeldzame Ziekten van het Roche Innovation Center Basel en co-corresponderend auteur van de studie.
Vertaling Andre Teirlinck