Patiënten met een ernstige COVID-19-ziekte hebben significant kortere telomeren, blijkt uit een studie uitgevoerd door onderzoekers van het Spaanse National Cancer Research Center (CNIO) in samenwerking met het COVID-IFEMA Field Hospital, gepubliceerd in het tijdschrift Aging. De studie, geleid door Maria A. Blasco en wiens eerste auteurs Raúl Sánchez en Ana Guío-Carrión zijn, stelt dat telomeerverkorting als gevolg van de virale infectie weefselregeneratie belemmert en dat dit de reden is waarom een aanzienlijk aantal patiënten langdurige gevolgen heeft.
Blasco was al bezig met het ontwikkelen van een therapie om longweefsel te regenereren bij patiënten met longfibrose; zij gelooft nu dat deze behandeling – die nog minstens anderhalf jaar zou moeten duren om beschikbaar te komen – ook degenen kan helpen die longlaesies hebben die overblijven na het overwinnen van COVID-19.
Telomeren en weefselregeneratie
De Telomeres and Telomerase Group, geleid door Blasco bij het CNIO, doet al decennia onderzoek naar de rol van telomeren bij weefselregeneratie. Telomeren zijn structuren die de chromosomen in elke cel van het organisme beschermen. Het is bekend dat de lengte van telomeren een indicator is voor veroudering: elke keer dat een cel zich deelt, worden de telomeren ervan korter totdat ze hun beschermende functie niet meer kunnen uitoefenen en de cel, die nu beschadigd raakt, stopt met delen. Gedurende het hele leven delen cellen zich constant om weefsels te regenereren, en als ze daarmee stoppen omdat de telomeren te kort zijn, veroudert het lichaam.
In de afgelopen jaren hebben onderzoekers bij muizen aangetoond dat het mogelijk is om dit proces om te keren door de productie van telomerase te activeren, het enzym dat verantwoordelijk is voor het verlengen van de telomeren. Bij dieren is telomerase-activering effectief bij de behandeling van ziekten die verband houden met veroudering en telomere schade, zoals longfibrose.
COVID-19 als een regeneratieve ziekte
Bij longfibrose ontwikkelt het longweefsel littekens en wordt het stijf, waardoor het ademhalingsvermogen geleidelijk afneemt. De CNIO-groep heeft in eerdere studies aangetoond dat een van de oorzaken van de ziekte de schade is aan de telomeren van de cellen die betrokken zijn bij de regeneratie van het longweefsel, de alveolaire type II pneumocyten. En dit zijn precies de cellen die het SARS-CoV-2 coronavirus in longweefsel infecteert.
“Toen ik las dat type II alveolaire pneumocyten betrokken waren bij COVID-19, dacht ik meteen dat er telomeren bij betrokken waren”, zegt Blasco.
In de Aging paper schrijven de onderzoekers: “Het trok onze aandacht dat een veelvoorkomend resultaat van SARS-CoV-2-infectie de inductie lijkt te zijn van een fibrose-achtig fenotype in longen en nieren, wat suggereert dat de virale infectie de regeneratief potentieel van weefsels. ”
De auteurs stellen voor dat het de korte telomeren zijn die weefselregeneratie na infectie belemmeren. Zoals Blasco uitlegt, “weten we dat het virus alveolaire pneumocyten type II infecteert en dat deze cellen betrokken zijn bij de regeneratie van de longen; we weten ook dat als ze telomere schade hebben, ze niet kunnen regenereren, wat fibrose veroorzaakt. Dit is wat wordt gezien bij patiënten met longlaesies na COVID-19: we denken dat ze longfibrose ontwikkelen omdat ze kortere telomeren hebben, wat de regeneratieve capaciteit van hun longen beperkt. ”
Monsters van patiënten in een veldhospitaal
De gegevens die in het ‘Aging’-artikel worden gepresenteerd, leveren bewijs in het voordeel van deze hypothese, door een verband te vinden tussen een grotere ernst van COVID-19 en kortere telomeren.
Ondanks de moeilijkheden die voortvloeien uit het uitvoeren van onderzoek op het hoogtepunt van de pandemie – “de ziekenhuisfaciliteiten voor COVID-19-patiënten waren overweldigd”, zegt Blasco – was het mogelijk om de telomeren te analyseren van 89 patiënten die waren opgenomen in het veldhospitaal van de IFEMA in Madrid. met behulp van verschillende technieken.
Net als bij de algemene bevolking nam de gemiddelde lengte van de telomeren af naarmate de leeftijd toenam bij de onderzochte patiënten. Bovendien, aangezien de ernstigste patiënten ook de oudste patiënten zijn, is er ook een verband tussen grotere ernst en kortere telomeerlengte.
Wat niet kon worden voorzien, en dit is de belangrijkste bevinding, is dat de telomeren van de meest ernstig zieke patiënten ook korter waren, ongeacht de leeftijd. De onderzoekers schrijven: “Interessant genoeg ontdekten we ook dat die patiënten met ernstigere COVID-19-pathologieën kortere telomeren hebben op verschillende leeftijden in vergelijking met patiënten met een mildere ziekte.”
En ze voegen eraan toe: “Deze bevindingen tonen aan dat moleculaire kenmerken van veroudering, zoals de aanwezigheid van korte telomeren, de ernst van COVID-19-pathologieën kunnen beïnvloeden.”
Gentherapie voor patiënten met longletsel na COVID-19
De bedoeling van de onderzoekers is nu om een oorzakelijk verband aan te tonen tussen verminderde telomeerlengte en pulmonale gevolgen van COVID-19. Om dit te doen, zullen ze muizen infecteren die korte telomeren hebben en geen telomerase kunnen produceren met SARS-CoV-2; zonder telomerase kunnen de telomeren niet worden gerepareerd en kan als gevolg daarvan geen regeneratie van longweefsel plaatsvinden. Als de hypothese van de Blasco-groep correct is, zouden muizen met korte telomeren en zonder telomerase een ernstigere longfibrose moeten ontwikkelen dan normale muizen.
Bevestiging dat korte telomeren het herstel van ernstige patiënten belemmeren, zou de deur openen naar nieuwe behandelingsstrategieën, zoals therapieën op basis van telomerase-activering.
“Gezien het feit dat korte telomeren weer langer kunnen worden gemaakt door telomerase, en gezien het feit dat we in eerdere studies hebben aangetoond dat telomerase-activering een therapeutisch effect heeft op ziekten die verband houden met korte telomeren, zoals longfibrose, is het verleidelijk om te speculeren dat deze therapie verbetering van enkele van de pathologieën die bij COVID-19-patiënten achterblijven nadat de virale infectie is overwonnen, zoals longfibrose. ”
Vorig jaar hebben de CNIO en de Autonome Universiteit van Barcelona, UAB, een nieuw spin-offbedrijf opgericht, Telomere Therapeutics, met het specifieke doel een op telomerase gebaseerde gentherapie te ontwikkelen voor de behandeling van verschillende pathologieën die verband houden met telomeerverkorting, zoals pulmonale fibrose en nierfibrose. Dit zou een potentieel bruikbare vorm van therapie zijn bij patiënten met resterende longschade na COVID-19.