Hersenmetastasen kunnen alleen ontstaan als kankercellen eerst de fijne bloedvaten verlaten en het hersenweefsel binnendringen. Om deze stap te vergemakkelijken, beïnvloeden kankercellen de bloedstolling, zoals Heidelberg-wetenschappers van het Duitse kankeronderzoekscentrum en van het Heidelberg University Hospital nu hebben kunnen aantonen bij muizen. De kankercellen bevorderen actief de vorming van stolsels, wat hen helpt te stoppen in de hersencapillairen en vervolgens door de vaatwand te dringen. Geneesmiddelen die de stollingsfactor trombine remmen, konden in dit experimentele model het aantal hersenmetastasen verminderen.
Hersenmetastasen zijn een gevreesde complicatie van vergevorderde kankers. Verschillende kankers verschillen in hun neiging om de hersenen te koloniseren. Melanoom in een gevorderd stadium vormt in bijna de helft van alle gevallen metastasen in de hersenen, en hersenmetastasen komen ook zeer vaak voor bij bepaalde vormen van borstkanker en longkanker.
Hersenmetastasen zijn vaak niet operatief te verwijderen en vertonen vaak geen langdurige respons op behandelingen. “Voor patiënten met kankers die zich vaak naar de hersenen verspreiden, zou het buitengewoon nuttig zijn als we een behandeling hadden die de ontwikkeling van hersenmetastasen zou kunnen voorkomen”, legt Frank Winker uit, hoofd van een onderzoeksgroep bij het Duitse kankeronderzoekscentrum en senior manager. arts in het Heidelberg University Neurological Hospital.
Uit observationeel onderzoek was al bekend dat antitrombotica die de bloedstolling remmen een gunstig effect kunnen hebben op de prognose van bepaalde kankers. Het is mogelijk dat deze middelen de uitzaaiing beïnvloeden. Winkler en zijn collega’s hebben nu bij muizen onderzocht of dit ook geldt voor hersenmetastasen en zo ja, hoe bloedstolling en metastase met elkaar samenhangen. Deze studie werd mogelijk gemaakt door een speciale microscopische techniek (in vivo multiphoton laser-scanning microscopie) waarmee de onderzoekers diep in hersenweefsel kunnen kijken en individuele kankercellen kunnen volgen.
De muizen werden met melanoom- of borstkankercellen in de bloedbaan geïnjecteerd. Individuen van de circulerende tumorcellen werden vervolgens gearresteerd in de fijne bloedcapillairen van de hersenen. Pas als deze cellen er nu in slagen de vaatwand door te dringen tot in het hersenweefsel, kunnen ze uitgroeien tot een hersenmetastase. Winker en collega’s merkten op dat zich vaak bloedstolsels (trombi) vormden rond de gearresteerde tumorcellen. Kankercellen waarrond zich geen stolsel vormde, slaagden er niet in om de capillaire wand te penetreren. “Blijkbaar helpt de trombus de cellen om lang vast te houden aan het capillair ter voorbereiding op passage door de vaatwand”, legt Winkler uit.
De Heidelberg-onderzoekers ontdekten dat de tumorcellen blijkbaar direct ingrijpen in de complexe cascade van bloedstolling en zo actief de vorming van de trombi op gang brengen. Ze bevorderen de vorming van de stollingsfactor trombine, die nodig is voor de vorming van het langvezelige eiwit fibrine, waaruit het netwerk van het stolsel voornamelijk bestaat.
Trombusvorming, zo realiseerden de onderzoekers zich, is de noodzakelijke voorwaarde voor tumorcellen om het capillair te verlaten en zo de cruciale eerste stap te zetten naar het vormen van een hersenmetastase. Een medicijn dat trombine remt, zou daarom uitzaaiingen moeten onderdrukken omdat het voorkomt dat de tumorcellen in het hersenweefsel doordringen. En inderdaad: muizen die de trombineremmer dabigatran kregen, die al als medicijn is goedgekeurd, ontwikkelden significant minder uitzaaiingen dan onbehandelde dieren.
Remming van een andere bloedstollingsfactor (von Willebrand-factor) met specifieke antilichamen verminderde ook de vorming van trombi bij de muizen – en vervolgens het aantal hersenmetastasen dat zich ontwikkelde.
“Deze experimenten tonen aan dat het in de eerste plaats de invloed is van de kankercellen op de plasmatische stollingsfactoren die de ontwikkeling van hersenmetastasen bevordert. Daarom moet een preventief medicijn precies op dit proces zijn gericht”, legt Manuel Feinauer uit, eerste auteur van de huidige publicatie. .
“Ons doel is om medicijnen te identificeren voor de preventie van hersenmetastasen bij hoogrisicopatiënten”, zegt Winkler. “De onderzoeken bij muizen zijn een eerste stap om precies te begrijpen hoe deze stoffen kunnen voorkomen dat tumorcellen de hersenen koloniseren. Op de lange termijn willen we deze stoffen vervolgens testen in klinische proeven. Om dit te kunnen doen, moeten we eerst beter begrijpen voor welke kankersubtypen dit mechanisme bijzonder belangrijk is, en ook of we patiënten met een bijzonder hoog risico op hersenmetastasen nog beter kunnen identificeren. ”
De onderzoekers zijn optimistisch omdat de middelen die trombine remmen tenminste één reeds bekend voordeel hebben: ze worden al lang voorgeschreven ter voorkoming van beroertes en worden daarom als relatief goed verdragen beschouwd, zelfs gedurende lange tijd.
Links
http://dx.doi.org/10.1182/blood.2020005710