De werking van metformine, het klassieke medicijn dat wordt gebruikt om diabetes te behandelen door de bloedsuikerspiegel te stabiliseren, kan worden geblokkeerd door een molecuul van de bacteriën in onze darmen, blijkt uit een studie van de Universiteit van Göteborg.
Metformine is de primaire behandelingsoptie voor diabetes type 2, maar er zijn grote verschillen in de manier waarop mensen op dit medicijn reageren. Bij sommige mensen verlaagt het de bloedglucose (suiker) en vertraagt het het verloop van de ziekte, terwijl het bij anderen minder gunstig is.
Een artikel gepubliceerd in het tijdschrift Cell Metabolism verduidelijkt nu een onderliggende factor die verklaart waarom de werking van metformine kan worden geblokkeerd. Deze blokkering wordt voorafgegaan door processen in de darmbacteriën – de intestinale microbiota – waarin het molecuul imidazolpropionaat wordt geproduceerd.
De verandering in de darmflora die geassocieerd wordt met diabetes type 2 is aangetoond in eerder onderzoek onder leiding van Fredrik Backhed, hoogleraar moleculaire geneeskunde aan de Sahlgrenska Academy, Universiteit van Göteborg.
Hij heeft ook aangetoond dat de veranderde darmflora een verandering teweegbrengt in het metabolisme van het aminozuur histidine. Dit leidt op zijn beurt tot een toename van de productie van imidazolpropionaat, een molecuul dat de effecten van insuline bij het verlagen van de bloedglucose remt.
De huidige studie laat zien dat imidazolpropionaat, naast het blokkeren van de effecten van insuline, ook de werkzaamheid van metformine bij het verlagen van de bloedglucose vermindert. Bij type 2-diabetespatiënten bleken hoge imidazolpropionaatspiegels geassocieerd te zijn met een verminderde werking van metformine, en vice versa.
De studie toont ook aan dat imidazolpropionaat het glucoseverlagende effect van metformine bij muizen schaadt.
“Onze studie toont duidelijk aan dat imidazolpropionaat niet alleen de effecten van insuline remt, maar ook de therapeutische werking van de metformine kan verminderen”, zegt Backhed.
“Aangezien imidazolpropionaat ook in verband is gebracht met ontstekingen in de darmen, en metformine verschillende bijwerkingen heeft in de vorm van darmproblemen, is het denkbaar dat imidazolpropionaat zowel het behandelingseffect blokkeert als bijdraagt aan de bijwerkingen van metformine. Er zijn echter nieuwe studies nodig. om deze hypothese te verifiëren. ”
Hoe imidazolpropionaat de werkzaamheid van metformine bij het reguleren van bloedglucose belemmert, is grondig onderzocht door middel van toegepaste biochemie en moleculaire biologie. Ara Koh is de eerste auteur van de studie.
“We ontdekten dat imidazolpropionaat interageert met AMPK, hetzelfde molecuul als metformine. Maar in plaats van AMPK te activeren, remt imidazolpropionaat metformine-geïnduceerde AMPK-activering”, vertelt ze.
Door een ander eiwit, p38gamma, te blokkeren dat nodig is om imidazolpropionaat AMPK (AMP-geactiveerd proteïnekinase) te laten blokkeren, konden de onderzoekers de effecten van imidazolpropionaat remmen.
De onderzoeksgroep werkt in het Wallenberg Laboratorium voor Cardiovasculair en Metabool Onderzoek aan de Universiteit van Göteborg, en de huidige studie is uitgevoerd in samenwerking met Sahlgrenska University Hospital.
“Het werk toont de robuustheid aan van het translationele onderzoek dat in het Wallenberg Lab wordt uitgevoerd. Daar kunnen observaties van patiënten in moleculaire termen worden verklaard, wat aanleiding kan geven tot nieuwe therapieën”, besluit Fredrik Backhed.
Links
http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.012
https://www.gu.se/en/about/find-staff/fredrikbackhed