Wetenschappers hebben nauwkeurige replicaties van menselijke retina’s in cultuur gegenereerd die kunnen worden gebruikt om de specifieke typen cellen te lokaliseren die zijn aangetast door genetische oogziekten. Het resultaat van een zesjarige inspanning, deze prestatie zal de vooruitgang bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën versnellen en werd vandaag gerapporteerd in Cell door een team onder leiding van Botond Roska van het Instituut voor Moleculaire en Klinische Oogheelkunde Basel (IOB) en medewerkers van de Novartis Institutes for BioMedical Research.
“Het onderzoek richt zich op een fundamentele onvervulde behoefte, namelijk het ontwikkelen van modelnetvliezen die sterk lijken op het echte orgaan”, zegt Cameron Cowan, een senior onderzoeker bij de IOB Human Retinal Circuit Group en de eerste auteur van het artikel. “Het opent de mogelijkheid om behandelingen te ontwikkelen in een schaal die is afgestemd op individuele patiënten.”
Het netvlies is het deel van het oog dat visuele informatie ontvangt en organiseert. Het bevat miljoenen lichtgevoelige cellen en zenuwen en heeft vijf verschillende lagen die gezamenlijk signalen naar de hersenen sturen zodat mensen kunnen zien.
De gekweekte netvliezen, die organoïden worden genoemd, waren afgeleid van pluripotente stamcellen die vervolgens werden overgehaald om zichzelf te organiseren in deze vijflagige structuur. De volwassen organoïden konden licht voelen op hun oppervlaktelagen en ze leverden visuele impulsen via synapsen aan de cellagen binnenin. Belangrijk is dat het IOB-team een methode heeft ontwikkeld die in duizenden zeer uniforme retinale organoïden genereert, wat een waardevolle bron is voor onderzoekers over de hele wereld.
Bij het genetisch beoordelen van de organoïden, ontdekte het team dat hun transcriptomen (d.w.z. totale genuitlezingen), gestabiliseerd waren in een ontwikkelde staat met de meeste retinale celtypen in week 38, wat ook de gemiddelde duur is van een menselijke zwangerschap. Vervolgens vergeleken IOB-onderzoekers in een verdere karakterisering de organoïden met menselijke netvliezen van multi-orgaandonoren. Gedoneerde retina’s zullen binnenkort worden beschadigd door een gebrek aan bloedstroom en zuurstof, dus het team ontwikkelde een manier om ze vers te houden. Met behulp van deze methode behielden de retina’s de lichtgevoeligheid en gezonde functionele circuits tot 16 uur.
“Onze publicatie is de eerste publicatie die lichte reacties laat zien in post-mortem netvlies”, zegt IOB-directeur en co-auteur Botond Roska. “Dit is een duidelijk bewijs van een verbeterde isolatieprocedure, aangezien de retina’s anders dit vermogen verliezen.”
De vergelijking toonde aan dat celspecifieke transcriptomen in volwassen organoïden en de echte retina’s in de loop van de tijd steeds meer op elkaar gaan lijken. Bovendien zijn netvliesaandoeningen, zo bleek uit het onderzoek, in kaart te brengen met dezelfde soorten cellen in de organoïden en echte netvliezen. Op basis van die bevinding hebben de IOB-wetenschappers een belangrijke bijdrage geleverd: ze creëerden een openbaar beschikbare atlas van transcriptomen voor elk retinale celtype.
Met die hulpbron kunnen onderzoekers nu ziekten in kaart brengen in netvliescellen die ze ook kunnen laten groeien en bestuderen in een schaal. De gecombineerde middelen bieden een schat aan therapeutische mogelijkheden.
“Je kunt retinale organoïden van hoge kwaliteit laten groeien die zijn afgeleid van de eigen pluripotente stamcellen van een patiënt”, zegt Magdalena Renner, hoofd van het IOB Human Organoid Platform, die ook credits deelt als de eerste auteur van het artikel. “En met de transcriptoomatlas kun je erachter komen waar een ziektegen tot expressie komt, zodat je een gentherapie kunt afleveren die het zal repareren.”
Links
https://alleninstitute.org/about/advisors/advisor-profiles/botond-roska/
https://www.novartis.com/our-science/novartis-institutes-biomedical-research