De nieren worden vaak omvangrijker en disfunctioneel bij diabetes, en nu hebben wetenschappers ontdekt dat één pad naar deze schade het vermogen van de nieren om zichzelf op te ruimen drastisch vermindert.
De natuurlijke opruiming wordt autofagie genoemd, wat letterlijk ‘zelf-eten’ betekent, en het is een constante in ons lichaam, aangezien afval, zoals verkeerd gevouwen eiwitten en beschadigde cel-krachtcentrales, mitochondriën genaamd, wordt verpakt in een zak met dubbel membraan en vervolgens wordt vernietigd door enzymen om helpen om cellen en organen duur te houden.
Autofagie heeft de neiging toe te nemen bij ziekte-uitdagingen zoals diabetes, maar de wetenschappers hebben een pad gevonden dat autofagie vervolgens snel vermindert in zowel diermodellen als mensen met verschillende stadia van deze chronische aandoening, waardoor de nieren kwetsbaarder worden, Dr. Zheng Dong en rapporteren zijn collega’s in het Journal of Clinical Investigation.
“Dit is de eerste keer dat we begrijpen dat er een nieuwe route is die leidt tot het disfunctioneren van autofagie bij een chronische nieraandoening zoals diabetes”, zegt Dong, cellulair bioloog en Leon H. Charbonnier, bijzonder hoogleraar bij de afdeling Cellulaire Biologie en Anatomie aan de Medical College of Georgia aan de Augusta University.
“Ik denk dat het ook suggereert dat we een gericht pad hebben om de progressie van nierfalen te voorkomen of te vertragen”, zegt Dong, de corresponderende auteur van het onderzoek, die ook senior loopbaanwetenschapper en directeur onderzoeksontwikkeling is bij het Charlie Norwood Veterans Affairs Medical Center. in Augusta. Dr. Zhengwei Ma, MCG-onderzoeksmedewerker, is de eerste auteur.
Diabetes treft ongeveer 100 miljoen volwassenen in de Verenigde Staten, diabetische nierziekte is een belangrijke complicatie van diabetes en is volgens de Centers for Disease Control and Prevention de belangrijkste oorzaak van chronische nierziekte en nierfalen.
Wetenschappers zoals Dong die het gevaarlijke kruispunt van diabetes en de nieren bestudeerden, gaven tegenstrijdige rapporten over de toestand van autofagie: sommigen zeiden dat het omhoog ging, anderen ontdekten dat het naar beneden ging. Dong en zijn collega’s hebben nu vastgesteld dat beide gelijk hadden.
Ze vonden op natuurlijke wijze autofagie-niveaus, aanvankelijk toenemend als reactie op de stress van diabetes, maar vallen snel af omdat een eiwit dat het best bekend staat als een tumoronderdrukker een microRNA activeert dat normaal niet betrokken is bij het reguleren van autofagie. Wat volgt is een ongezonde overgroei – van individuele cellen en het orgaan – genaamd hypertrofie, littekens, ontsteking en eiwit dat in de urine terechtkomt, een klassiek teken dat de nieren falen.
“Dit helpt ons niet alleen het fenomeen te begrijpen – dat er een eerste activering is, en dan komt het neer – maar we begrijpen ook wat de oorzaak is van die neerwaartse regulering in een ziektetoestand”, zegt Dong.
De bekende tumoronderdrukker is p53, het microRNA is miR-214 en het autofagie-gen dat dit paar samenzweert om te onderdrukken is ULK1, een van de eerste genen waarvan is vastgesteld dat het deze belangrijke metabole functie reguleert.
Om de impact van dit pad op autofagie te meten, gebruikten ze niveaus van het eiwit LC3, gevonden in de membranen van die zakken waar celdelen worden opgestapeld voor eliminatie, wat wordt beschouwd als een betrouwbare biomarker van autofagieniveaus.
Ze vonden consequent, zowel bij dieren als bij mensen, hogere activiteit van p53 en miR-214 en lagere ULK1 en autofagie gedurende een relatief korte tijdsperiode.
In een muismodel van diabetes type 1 was er bijvoorbeeld op de leeftijd van negen weken geen verschil in de autofagie-biomarker in vergelijking met gezonde controles. Twee weken later was de biomarker iets lager bij de diabetische muizen, en tegen de leeftijd van 11 weken was deze significant lager. De diabetische muizen waren over het algemeen kleiner, maar hadden grotere nieren vanwege hypertrofie en tekenen van beschadiging van de niertubuli, waaronder littekens en ontsteking.
“Aanvankelijk is er een toename, daarna een afname en het blijft maar dalen”, zegt Dong, waarbij hij het duidelijke verband opmerkt tussen minder autofagie en grotere hypertrofie. Tegen 20 weken was er eiwit in de urine en nierfalen. Niercellen die in hoge glucose zijn geïncubeerd, vertonen ook deze aanvankelijke toename en, slechts een dag later, een afname van autofagie, zegt Dong.
Toen ze het autofagie-gen uitschakelden, werden zowel nierfalen als hypertrofie nog erger, en toen ze het gen activeerden, werd de neerwaartse progressie voorkomen.
Ze ontdekten in dit dynamische pad dat autofagie daalde omdat de niveaus van het autofagie-activerende gen ULK1 aanzienlijk daalden, en dat ULK1 daalde omdat miR-214 ver omhoog ging. Er zijn ongeveer 30 genen betrokken bij autofagie en ze vonden ULK1 het meest consistent in hun diabetesmodellen en in nierbiopten van patiënten met diabetes.
Links