Onderzoeksteam van de Universiteit van Göttingen ontwikkelt medicamenteuze aanpak tegen bacteriële infecties
Antibiotica behoren tot de belangrijkste ontdekkingen van de moderne geneeskunde en hebben miljoenen levens gered sinds de ontdekking van penicilline bijna 100 jaar geleden. Veel ziekten veroorzaakt door bacteriële infecties – zoals longontsteking, meningitis of bloedvergiftiging – worden met succes behandeld met antibiotica.
Bacteriën kunnen echter resistentie tegen antibiotica ontwikkelen, waardoor artsen moeite hebben om effectieve behandelingen te vinden. Bijzonder problematisch zijn pathogenen die resistentie tegen meerdere geneesmiddelen ontwikkelen en niet worden beïnvloed door de meeste antibiotica. Dit leidt tot ernstige ziekteprogressie bij getroffen patiënten, vaak met een fatale afloop. Wetenschappers over de hele wereld zijn daarom op zoek naar nieuwe antibiotica.
Onderzoekers van de Universiteit van Göttingen en het Max Planck Instituut voor Biofysische Chemie Göttingen hebben nu een veelbelovende nieuwe benadering beschreven waarbij “antivitaminen” worden gebruikt om nieuwe klassen antibiotica te ontwikkelen. De resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Nature Chemical Biology.
Antivitaminen zijn stoffen die de biologische functie van een echte vitamine remmen. Sommige antivitaminen hebben een vergelijkbare chemische structuur als die van de eigenlijke vitamine waarvan ze de werking blokkeren of beperken. Voor deze studie werkte het team van professor Kai Tittmann van het Göttingen Center for Molecular Biosciences aan de Universiteit van Göttingen samen met de groep van professor Bert de Groot van het Max Planck Institute for Biophysical Chemistry Göttingen en professor Tadgh Begley van Texas A&M University (VS). Samen onderzochten ze het werkingsmechanisme op atomair niveau van een natuurlijk voorkomende antivitamine van vitamine B1. Sommige bacteriën zijn in staat om een giftige vorm van deze essentiële vitamine B1 te produceren om concurrerende bacteriën te doden. Deze specifieke antivitamine heeft naast de natuurlijke vitamine slechts één atoom op een schijnbaar onbelangrijke plaats en de opwindende onderzoeksvraag was waarom de werking van de vitamine nog steeds werd voorkomen of “vergiftigd”.
Het team van Tittmann gebruikte eiwitkristallografie met hoge resolutie om te onderzoeken hoe de antivitamine een belangrijk eiwit remt uit het centrale metabolisme van bacteriën. De onderzoekers ontdekten dat de “dans van de protonen”, die normaal gesproken kan worden waargenomen in functionerende eiwitten, bijna volledig ophoudt te functioneren en dat het eiwit niet meer werkt. “Slechts één extra atoom in de antivitamine werkt als een zandkorrel in een complex tandwielsysteem door de fijn afgestelde mechanica te blokkeren”, legt Tittmann uit. Het is interessant op te merken dat menselijke eiwitten relatief goed kunnen omgaan met de antivitamine en blijven werken. De chemicus de Groot en zijn team gebruikten computersimulaties om erachter te komen waarom dat zo is. “De menselijke eiwitten binden óf helemaal niet aan de antivitamine, óf op zo’n manier dat ze niet ‘vergiftigd’ worden”, zegt de Max Planck-onderzoeker. Het verschil tussen de effecten van de antivitamine op bacteriën en op menselijke eiwitten opent de mogelijkheid om het in de toekomst als antibioticum te gebruiken en zo nieuwe therapeutische alternatieven te creëren.
Het onderzoeksproject werd gefinancierd door de Duitse Research Foundation (DFG).
Original Publication: F. Rabe von Pappenheim et al. Structural basis for antibiotic action of the B1 antivitamin 2′-methoxy-thiamine. Nature Chemical Biology (2020). DOI: 10.1038/s41589-020-0628-4