Een molecuul gemaakt door onderzoekers kan verloren verbindingen herstellen in het ruggenmerg en de hersenen van muizen met neurologische aandoeningen, waaronder cerebellaire ataxie, de ziekte van Alzheimer en ruggenmergletsel. Het onderzoek, waarbij wetenschappers van het Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology (MRC LMB) in Cambridge, en medewerkers uit Japan en Duitsland betrokken waren, beschrijft hoe het molecuul de functie herstelde in cellen en in muismodellen van ziekten en verwondingen.
Geïnspireerd door de manier waarop hersencellen gewoonlijk verbinding maken, creëerden de onderzoekers een synthetische “moleculaire brug” die nieuwe interacties mogelijk maakt en de weg opent voor talloze toepassingen in het herstel en de hermodellering van neuronale circuits. Het ontwerp, dat deze week in Science werd gerapporteerd, kan worden uitgebreid om andere celtypen met elkaar te verbinden of kan worden gebruikt om verbindingen bij andere aandoeningen zoals epilepsie te verwijderen.
Cerebellin-1 is een molecuul dat neuronale cellen verbindt die signalen verzenden met degenen die ze ontvangen, zenders en ontvangers, op speciale contactpunten die synapsen worden genoemd. Dit is de reden waarom cerebelline-1 en verwante eiwitten, bekend als “synaptische organisatoren”, essentieel zijn om het uitgebreide communicatienetwerk te helpen opbouwen dat ten grondslag ligt aan alle functies van het zenuwstelsel.
Het team vroeg zich af of ze structurele elementen van verschillende organisatormoleculen konden knippen en plakken om nieuwe te genereren met verschillende bindingseigenschappen. Een van deze, CPTX genaamd, werd geproduceerd en bleek een uitstekend vermogen te hebben om neuronale verbindingen in celculturen te organiseren.
Radu Aricescu, van het MRC Laboratorium voor Moleculaire Biologie, zegt: “Schade in de hersenen of het ruggenmerg gaat in eerste instantie vaak gepaard met verlies van neuronale verbindingen, wat uiteindelijk leidt tot de dood van neuronale cellen. Voorafgaand aan neuronale dood is er een kans wanneer dit proces in principe kan worden omgekeerd. We hebben een molecuul gemaakt waarvan we dachten dat het op een eenvoudige en efficiënte manier neuronale verbindingen zou helpen herstellen of vervangen. We werden erg aangemoedigd door hoe goed het werkte in cellen en we begonnen te kijken naar muismodellen van ziekte of letsel waarbij we verlies van synapsen en neuronale degeneratie zien. ”
Na de succesvolle celcultuurexperimenten testte het team het effect van hun molecuul bij muizen met cerebellaire ataxie. Cerebellaire ataxie kan het gevolg zijn van vele ziekten en patiënten hebben problemen met evenwicht, gang en oogbewegingen.
Door hun molecuul in de hersenen van deze muizen te injecteren, observeerde het team het herstel van het neuronale weefsel, evenals verbeterde motorische prestaties. Aangemoedigd door deze resultaten, onderzochten ze of vergelijkbare effecten konden worden waargenomen in andere muismodellen van neuronaal verlies en degeneratie, zoals de ziekte van Alzheimer en dwarslaesie.
De resultaten waren opvallend in alle diermodellen, met herstelde neuronale verbindingen en verbeteringen in geheugen-, coördinatie- en bewegingstesten. Ze zagen de grootste impact bij ruggenmergletsel waarbij de motorische functie gedurende ten minste zeven tot acht weken werd hersteld na een enkele injectie op de plaats van het letsel. In de hersenen werd de positieve impact van injecties gedurende een kortere tijd waargenomen, tot slechts ongeveer een week in het ataxiemodel. Als gevolg hiervan worden momenteel nieuwe en stabielere versies van CPTX ontwikkeld.
Het team waarschuwt dat er veel meer werk nodig is om erachter te komen of deze bevindingen bij muizen van toepassing zijn op mensen. De wetenschappers zijn enthousiast dat deze resultaten het concept bewijzen dat beschadigde verbindingen opnieuw kunnen worden gemaakt en dat de principes die in hun onderzoek worden beschreven, kunnen worden gebruikt om andere aandoeningen te onderzoeken die verband houden met verminderde neuronale connectiviteit.
Radu Aricescu voegt eraan toe: “Er zijn veel onbekenden over hoe synaptische organisatoren werken in de hersenen en het ruggenmerg, dus we waren erg blij met de resultaten die we zagen. We laten zien dat we neurale verbindingen kunnen herstellen die berichten verzenden en ontvangen, maar hetzelfde principe kan worden gebruikt om verbindingen te verwijderen. Het werk opent de weg naar vele toepassingen in neuronale reparatie en hermodellering: het is alleen de verbeelding die het potentieel van deze tools beperkt. “