Terwijl landen over de hele wereld racen om een vaccin te ontwikkelen voor SARS-CoV-2, het virus dat verantwoordelijk is voor COVID-19, proberen onderzoekers precies te begrijpen hoe het de talloze symptomen veroorzaakt die lang lijken te blijven hangen na een actieve virale infectie. In een studie gepubliceerd in wetenschappelijk tijdschrift PNAS, identificeerden onderzoekers onder leiding van Osaka University een effectieve behandeling voor de dodelijke overactivering van de ontstekingsreactie die wordt waargenomen bij veel ernstige COVID-19-patiënten.
Cytokinen zijn een groep kleine eiwitten die de immuunrespons van ons lichaam op infectie, trauma en ziekten zoals kanker kunnen versterken of remmen. Een van hun belangrijkste taken is het stimuleren van ontstekingen, die het genezingsproces in gang zetten. Het probleem is dat overprikkeling van de ontstekingsreactie een reeks schadelijke complicaties met zich meebrengt, variërend van astma tot ernstige auto-immuunziekten. Een van die complicaties, het cytokine-afgiftesyndroom (CRS), wordt gezien bij patiënten die een hyperimmuunreactie hebben op microbiële infectie of trauma en kan leiden tot meervoudig orgaanfalen en zelfs de dood.
“Ondanks dat we weten welke cytokines erbij betrokken zijn, is er nog steeds geen specifieke immunotherapie voor CRS en is de behandeling beperkt tot ondersteunende zorg”, zegt hoofdauteur Sujin Kang. “Om de moleculaire mechanismen van de pathogenese van CRS beter te begrijpen, hebben we eerst de cytokineprofielen bestudeerd van 91 patiënten met de diagnose CRS geassocieerd met bacteriële sepsis, acuut respiratory distress syndrome of brandwonden.”
Opvallend was dat patiënten uit alle drie de groepen verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines IL-6, IL-8, IL-10 en MCP-10 hadden, evenals een eiwit genaamd PAI-1, dat kleine bloedstolsels veroorzaakt in bloedvaten door het hele lichaam. , inclusief de longen. Belangrijk is dat verhoogde PAI-1-spiegels worden geassocieerd met ernstigere gevallen van longontsteking, een veelvoorkomende doodsoorzaak bij COVID-19-patiënten.
Omdat IL-6 positief geassocieerd was met de niveaus van de andere cytokines en PAI-1, concludeerden de onderzoekers dat IL-6-signalering cruciaal is voor de ontwikkeling van CRS na infectie of trauma, en mogelijk een rol speelt bij de pathogenese van COVID- 19.
“Onderzoek van cytokineprofielen bij ernstige COVID-19-patiënten bracht vroeg in het ziekteproces een toename van IL-6 aan het licht, waardoor PAI-1 uit de bloedvaten vrijkomt”, zegt senior auteur Tadamitsu Kishimoto. “Interessant genoeg waren de PAI-1-niveaus significant hoger bij COVID-19-patiënten met ernstige ademhalingsproblemen.”
Het belangrijkste was echter dat wanneer ernstige COVID-19-patiënten werden behandeld met een op menselijk monoklonaal antilichaam gebaseerd geneesmiddel genaamd Actemra®, dat IL-6-signalering blokkeert, de PAI-1-spiegels snel afnamen en ernstige ziektesymptomen werden verlicht. IL-6-signaleringsblokkade zou daarom nuttig kunnen zijn voor de behandeling van zowel CRS als de ernstige respiratoire complicaties van COVID-19.
IL-6 in bloed bevordert de vorming van trombus via PAI-1. Door IL-6 te onderdrukken, vermindert Actemra® de ernst van longontsteking veroorzaakt door de cytokinestorm.
The article, “IL-6 trans-signaling induces plasminogen activator inhibitor-1 from vascular endothelial cells in cytokine release syndrome,” was published in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America at DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2010229117.