UNIVERSITEIT VAN EDINBURGH
Nieuwe inzichten waarom sommige schadelijke stoffen kanker veroorzaken kunnen helpen bij de zoektocht naar betere behandelingen.
Nieuw onderzoek onthult hoe chemicaliën celveranderingen kunnen veroorzaken die hen helpen het immuunsysteem van het lichaam te ontwijken en resistentie op te bouwen tegen geneesmiddelen bij kanker.
Wetenschappers volgden de impact van een giftige stof – vergelijkbaar met verbindingen in tabak, uitlaatgassen en sommige planten – om beter te begrijpen hoe chemicaliën mutaties in het DNA van onze cellen veroorzaken.
Het team ontdekte dat schade veroorzaakt door de stof lang genoeg bleef hangen om te worden geërfd wanneer een cel zich deelt. De schade zorgt ervoor dat de replicatie machines van cellen DNA-sequenties niet correct aflezen, waardoor er een grote kans is op een nieuwe mutatie elke keer een nieuwe kopie wordt gemaakt.
Elke celdeling met de schade levert een nieuwe combinatie van mutaties op. Omdat alleen bepaalde combinaties van mutaties gezonde cellen kwaadaardig maken is er hoe meer combinaties worden geproduceerd grotere kans op ziekte.
Deze snelle toename van nieuwe combinaties van mutaties betekent meer worpen van de genetische dobbelstenen die kankercellen kunnen produceren.
De grotere genetische diversiteit die in cellen wordt geïntroduceerd als gevolg van deze extra worpen, biedt tumoren meer mogelijkheden om het immuunsysteem van het lichaam te ontwijken en resistentie tegen behandeling te ontwikkelen.
Door de unieke mutatie patronen die door het team werden herkend, konden ze teruggaan naar het punt waar een tumor ontstaat. Deze nieuwe vondst zal toekomstig onderzoek helpen de mechanismen achter kankerontwikkeling en DNA-herstelprocessen te begrijpen.
Een groep onder leiding van de universiteiten van Edinburgh en Cambridge en het Duits Centrum voor Kankeronderzoek identificeerde de specifieke combinaties van mutaties die kankercellen creëren. De bevindingen zouden artsen kunnen helpen bij het voorschrijven van de meest geschikte werkwijze en dosering van chemotherapie voor patiënten.
Het team onderzocht hoe kankercellen zich ontwikkelden in de levers van muizen veroorzaakt door de chemische stof diethyly nitrosamine. Het veroorzaakt aanhoudende DNA-schade zoals veroorzaakt door een chemische stof genaamd aristolochic acid, die in sommige planten en kruidengeneesmiddelen wordt aangetroffen en die verband houdt met leverkanker.
De DNA-schade is ook vergelijkbaar met die veroorzaakt door UV-licht en een breed scala aan polycyclische aromatische koolwaterstoffen die aanwezig zijn in tabaksrook, uitlaatgassen van voertuigen en verbrand voedsel. Temozolomide en andere geneesmiddelen die bij chemotherapie worden gebruikt bleken ook aanhoudende DNA-schade te veroorzaken.
Alle mutaties hadden een duidelijk patroon dat suggereerde dat beschadiging plaats vond op slechts één van de twee DNA helix strengen. Dit proces, waarbij de meeste mutaties het gevolg zijn van schade aan een enkele streng, staat bekend als laesie segregatie. Wetende dat er segregatie was opgetreden, hielp het team de kankerverwekkende mutaties te lokaliseren.
Nadat het team mutatie patronen bij muizen had geïdentificeerd, gebruikte het gepubliceerde gegevens van menselijke cellen om aanwijzingen te vinden voor de segregatie van laesies bij kankerpatiënten die waren veroorzaakt door chemicaliën en ultraviolette straling.
Het onderzoek is het resultaat van samenwerking tussen onderzoekers van het EMBL European Bioinformatics Institute in de buurt van Cambridge en het Institute for Research in Biomedicine, Barcelona.
De studie is gepubliceerd in Nature. Ze werd gefinancierd door Cancer Research UK met steun van de European Research Council, de Wellcome, de Helmholtz Society en de Medical Research Council.
Professor Martin Taylor, MRC Human Genetic Unit van de Universiteit van Edinburgh, zei: “DNA laesies veroorzaakt door kankerverwekkende stoffen zijn individueel voor elke streng en kunnen verschillende generaties mutaties veroorzaken. Het is belangrijk om hiervan op de hoogte te zijn wanneer tumoren worden behandeld en nieuwe medicijnen worden ontwikkeld.”
Dr. Duncan Odom, directeur aan het Cambridge Research UK Cambridge Institute van de Universiteit van Cambridge, zei: “Het concept van laesie segregatie helpt ons beter te begrijpen hoe de verrassende complexiteit van mutaties in kankercellen kan ontstaan. Het kan helpen verklaren hoe kankercellen zo flexibel reageren en op hun beurt de evolutie van het kankergnoom vorm geven.”
Dr. Sarah Aitken, Universiteit van Cambridge, zei: “Uiteindelijk zullen de kankercellen met het gunstigste mutatie patroon de overhand hebben. Ze kunnen het snelst groeien, ontsnappen aan het immuunsysteem en mogelijk therapieën beter overleven.”
Vertaling: Andre Teirlinck