Ontdekking kan verklaren waarom mannen met hartfalen meer lijden onder coronavirus dan vrouwen
Groot onderzoek onder duizenden patienten toont aan dat mannen hogere concentraties hebben van angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) in hun bloed dan vrouwen. Omdat ACE2 het coronavirus in staat stelt gezonde cellen te infecteren, kan dit verklaren waarom mannen vatbaarder zijn voor COVID-19 dan vrouwen.
De studie, vandaag (maandag) gepubliceerd in het European Heart Journal, toonde ook aan dat patienten met chronisch hartfalen die medicijnen innamen voor het renine-angiotensine-aldosteroonsysteem (RAAS), zoals angiotensine-converterende enzym (ACE) remmers, of angiotensine receptoren blokkers (ARB’s), geen hogere concentraties ACE2 in hun bloed hadden.
Dr. Adriaan Voors (MD-PhD), professor Cardiologie bij UMC Groningen (Nederland), die de studie leidde, zegt: “Onze bevindingen steunen het stoppen met deze medicatie bij COVID-19 patienten niet, zoals gesuggereerd in eerdere rapportages.”
Eerder onderzoek suggereerde dat RAAS remmers de ACE2 concentraties in plasma (het vloeibare deel van bloed) zouden verhogen – daardoor het risico op COVID-19 verhogend bij patienten die deze medicijnen innemen. Deze studie geeft aan dat dit niet het geval is, hoewel ze alleen de ACE2 concentraties in plasma hebben onderzocht, niet in weefsels zoals het longweefsel. Daarbij, de studie kan geen definitief uitsluitsel geven over de gevolgen van RAAS remmers bij patienten met COVID-19. De conclusies gelden vooral voor patienten met chronisch hartfalen, en deze patienten hadden geen COVID-19, dus de onderzoekers kunnen geen direct verband leveren tussen de oorzaak van de ziekte en ACE2 plasma-concentraties.
Prof. Voors zegt: “ACE2 is een receptor op de celwand. Het bindt aan het coronavirus waardoor gezonde cellen infecteren nadat het gemodificeerd is door een andere proteine op de celwand, genaamd TMPRSS2. Hoge concentraties ACE2 zijn aanwezig in de longen en daardoor wordt aangenomen dat het een cruciale rol speelt in de progressie van longaandoeningen gerelateerd aan COVID-19.”
Prof. Voors en zijn collega’s waren al bezig met een studie naar de verschillen in ziekte markers in het bloed tussen mannen en vrouwen vóór de uitbraak van het coronavirus. De resultaten kwamen beschikbaar vlak na het begin van de pandemie.
Hoofdauteur van het onderzoek, dr. Iziah Sama van UMC Groningen, zegt: ” Toen we ontdekten dat een van de sterkste biomarkers, ACE2, veel hoger was bij mannen dan bij vrouwen, besefte ik dat dit een verklaring zou kunnen zijn waarom mannen meer kans op overlijden hadden door COVID-19 dan vrouwen.”
De onderzoekers deden ACE2 concentratie metingen in bloedmonsters van twee groepen patienten met chronisch hartfalen uit 11 Europese landen. In de eerste groep zaten 1485 mannen en 537 vrouwen, de index cohort, ingericht op het testen van de hypotheses en het onderzoeken van vragen. Daarna valideerden de onderzoekers hun bevindingen in een tweede groep van 1123 mannen en 575 vrouwen, de validatie cohort.
De gemiddelde leeftijd van de deelnemers in de index cohort was 69 jaar voor mannen en 75 jaar voor vrouwen, en in de validatie cohort was dit resp. 74 en 76.
Toen de onderzoekers keken naar een aantal klinische factoren die een rol kunnen spelen bij ACE2 concentraties – waaronder het gebruik van ACE remmers, ARB’s en mineralocorticoidereceptor antagonisten (MRA’s), en een geschiedenis van chronische obstructieve longaandoeningen (COPD), een coronaire bypass en atriale fibrillatie – zagen ze dat de mannelijke sekse de sterkste voorspeller was van verhoogde concentraties ACE2. In de index cohort werden ACE remmers, ARBS en MRA’s niet in verband gebracht met hogere ACE2 plasmaconcentraties. In de validatie cohort werden ACE remmers en ARB’s in verband gebracht met lagere ACE2 concentraties, terwijl MRA’s minimaal geassocieerd werden met hogere concentraties.
“Naar ons beste weten is dit het eerste wezenlijke onderzoek naar het verband tussen plasma ACE2 concentraties en het gebruik van blokkers van het renine-angiotensine-adosterone systeem bij patienten met hart- en vaataandoeningen. We hebben geen aanwijzingen gevonden dat ACE remmers en ARB’s in verband staan met verhoogde ACE2 concentraties in plasma. Eigenlijk voorspelden ze lagere concentraties ACE2 in de validatie cohort, alhoewel we dit niet zagen in de index cohort,” zegt prof. Voors.
“Het effect van MRA’s op ACE2 concentraties is niet duidelijk, omdat de minimale verhoging van concentraties in de validatie cohort niet voorkwam in de index cohort. Onze bevindingen suggereren niet dat MRA’s gestaakt moeten worden bij patienten met chronisch hartfalen die COVID-19 ontwikkelen. Het zijn zeer effectieve behandelingen voor hartfalen en de hypothetische gevolgen voor een virale infectie zouden zeer zorgvuldig afgewogen moeten worden tegen hun bewezen baten,” zegt hij.
ACE2 wordt niet alleen in de longen gevonden, maar ook in het hart, nieren en bloedvatweefsels, en er zijn vooral hoge concentraties in de testikels. De onderzoekers speculeren dat de regulatie hiervan in de testikels deels de hogere ACE2 concentraties bij mannen kan verklaren, en waarom mannen vatbaarder zijn voor COVID-19.
Andere beperkingen in het onderzoek zijn o.a het feit dat de onderzoekers alleen de ACE2 concentraties in het plasma hebben gemeten en niet in weefsels. Dus ze kunnen er niet zeker van zijn dat concentraties in het bloed gelijk zijn aan die waargenomen in weefsels; het is de ACE2 in het longweefsel waarvan men denkt dat het belangrijk is voor virale infecties van de longen, niet de ACE2 concentraties in het bloed.
In een begeleidend redactioneel hoofdartikel schrijven prof. Gavin Oudit van de universiteit van Alberta, Canada en prof. Marc Pfeffer van Brigham and Woman’s Hospital Harvard Medical School, USA: “Nu we geconfronteerd worden met de snel uitbreidende COVID-19 pandemie en in afwezigheid van definitieve gegevens, bieden de uitkomsten van Sama et al, bereikt bij patienten met chronisch hartfalen in de pre-COVID-19 periode, ondersteunend bewijs om ACE remmers of ARB’s te continueren bij patienten die risico lopen op een SARS-CoV-2 infectie. Het gaat echter zo snel, dat we nu twee observatiestudies hebben over het gebruik van ARB/ACE remmers bij in het ziekenhuis opgenomen COVID-19 patienten die geen overmatig risico aantonen voor COVID-19 patienten en zelfs een mogelijk profijt suggereren.”
De studie is een van de verschillende onderzoeksrapporten, klinische reviews, redactionele artikelen en discussiedocumenten over COVID-19 en cardiovasculaire aandoeningen die donderdag 14 mei gepubliceerd worden in een speciale uitgave van het European Heart Journal.
Vertaling: Ellen Lam