Een nieuwe studie onder leiding van wetenschappers van Scripps Research suggereert dat veel gevallen van autisme spectrum stoornissen (ASS’s) het gevolg kunnen zijn van problemen met immuuncellen die normaal gesproken onnodige hersenverbindingen in het vroege leven verwijderen.
De studie, die in Nature Communications werd gepubliceerd, onderzocht de effecten van een reeks genmutaties die een klein percentage van autisme stoornissen veroorzaken. Van deze mutaties is bekend dat ze een algemene overproductie van veel eiwitten in hersencellen veroorzaken, maar hoe die overproductie leidt tot autistisch gedrag is een mysterie.
De wetenschappers vonden bewijs dat het meest relevante effect van deze overproductie van eiwitten optreedt in op hersenen gebaseerde immuuncellen die microgliacellen worden genoemd. Deze cellen verwijderen normaal gesproken onnodige hersenverbindingen of synapsen, naarmate de hersenen zich in de kindertijd ontwikkelen.
Bij muizen stelden de wetenschappers vast dat de overproductie van eiwitten de microgliacellen schaadt op een manier die hun synaps verwijderingsfunctie belemmert, maar alleen bij mannelijke, wat leidt tot autistisch sociaal gedrag.
De bevinding sluit aan bij de al lang bestaande observatie dat autisme stoornissen vier tot vijf keer vaker voorkomen bij mannen dan bij vrouwen. Het komt ook overeen met recent bewijs dat de hersenen bij mensen met ASS vaak een groter aantal synapsen hebben dan normaal.
“Onze studie suggereert dat stoornissen in de microglia een sleutelrol spelen bij de ontwikkeling van autistisch gedrag, althans in sommige gevallen, en kunnen helpen de hogere prevalentie van autisme stoornissen bij mannen te verklaren,” zegt senior auteur Baoji Xu, PhD, professor in de afdeling Neurowetenschappen van Scripps Research. “Dat suggereert op zijn beurt dat microglia een goed doelwit kunnen zijn voor toekomstige medicijnen die autisme spectrum stoornissen moeten voorkomen of behandelen.”
ASS komt voor bij naar schatting 2,4 procent van de jongens en bij 0,5 procent van de meisjes. Ze omvatten verschillende afwijkingen, waaronder tekortkomingen in sociale vaardigheden, repetitief gedrag en overgevoeligheid voor geluiden en licht. Onderzoek wijst uit dat deze aandoeningen grotendeels genetisch zijn, maar ook kunnen veroorzaakt worden door afwijkingen in verschillende genen die alleen of in combinatie werken. Tot op heden zijn meer dan 100 genmutaties en varianten gekoppeld aan ASS.
Eén set autisme gerelateerde genafwijkingen – waaronder mutaties in de genen PTEN, TSC1, TSC2 en FMR1 – is goed voor ongeveer 3 procent van de gevallen van ASS. Het algemeen effect van deze afwijkingen is het verstoren van een route die normaal gesproken het niveau van eiwitproductie in cellen reguleert, waardoor de eiwitproductie kan stijgen.
Xu en zijn team probeerden te bepalen of er een bepaald celtype in de hersenen is dat het verband verklaart tussen verhoogde eiwitproductie en ASS-achtig gedrag. Ze kweekten muizen om – in slechts één celtype tegelijk – abnormaal hoge niveaus van een eiwitproductiefactor genaamd eIF4E te maken. Een hoog niveau van eIF4E wordt beschouwd als één van de meest voorkomende toestanden die PTEN, TSC1 en andere autisme mutaties met elkaar verbinden die de eiwitproductie verhogen.
Het team ontdekte dat wanneer muizen hoge eIF4E-niveaus in microgliale cellen hadden, ze ASS-achtige afwijkingen in sociaal gedrag ontwikkelden, evenals cognitieve gebreken en repetitief gedrag. Vreemd genoeg, hoewel de eiwitproductie steeg in de microgliacellen van zowel mannelijke als vrouwelijke muizen, traden de ASD-type afwijkingen alleen op bij mannelijke muizen.
Dezelfde gedragsafwijkingen werden helemaal niet gezien wanneer de hoge eIF4E-niveaus optraden in neuronen of in hulpcellen die astrocyten worden genoemd, hoewel muizen met neuronen met hoge eIF4E-niveaus een angstachtiger gedrag vertoonden.
De onderzoekers onderzochten aangetaste microgliale cellen op aanwijzingen over hoe verhoogde eiwitsynthese in deze cellen zou kunnen leiden tot ASS-achtige gedragsveranderingen. Ze ontdekten dat microgliale cellen in belangrijke hersengebieden, waaronder de mediale prefrontale cortex, de hippocampus en het striatum, bij jonge mannelijke muizen significant groter en ook talrijker waren, terwijl bij vrouwen deze veranderingen veel subtieler en van voorbijgaande aard waren.
Microglia tijdens de ontwikkeling van de hersenen verwijderen normaal gesproken synapsen die ongebruikt of anderszins ongewenst zijn. Xu en zijn collega’s ontdekten dat er bij mannelijke ASD-achtige muizen met verhoogde microgliale eIF4E meer synapsen waren dan normaal, wat duidt op een tekort aan verwijderen – een patroon dat ook algemeen voorkomt bij mensen met autisme.
De aangetaste microglia bij de muizen vertoonden patronen van genactiviteit, wat wijst op een verbeterd vermogen om synapsen te verwijderen. Experimenten toonden echter ook aan dat de cellen niet de gebruikelijke beweeglijkheid of bewegingsvaardigheid hadden, waardoor ze hun synaps verwijderingsfuncties konden uitvoeren. Xu en zijn collega’s vermoeden dat deze afname van de microgliale motiliteit de belangrijkste factor kan zijn, zodat per saldo de synaps verwijderingsvaardigheden van de cellen worden aangetast, wat leidt tot ASS-achtige hersenveranderingen.
De wetenschappers onderzoeken momenteel waarom eiwitverhogingen de microglia bij mannen zoveel meer beïnvloeden dan bij vrouwen. Die ontdekking zou een belangrijk stuk van de puzzel van geslachtsverschillen bij autisme kunnen verklaren en nieuwe doelen voor behandelingen van autisme kunnen blootleggen.
Vertaling persbericht : Andre Teirlinck