Omschakelen wat de energiebronnen van hartcellen voor energie verbruiken, kan het hart helpen regenereren wanneer cellen sterven blijkt uit een nieuwe studie onder leiding van UT Zuidwest-onderzoekers. De bevinding, gepubliceerd in februari 20, 2020, Nature Metabolism, kan hele nieuwe wegen openen voor de behandeling van een verscheidenheid aan aandoeningen waarin hartspier beschadigd raakt, waaronder hartfalen veroorzaakt door virussen, toxines, hoge bloeddruk of hartaanvallen.
Huidige farmaceutische behandelingen voor hartfalen – inclusief ACE-remmers en bètablokkers – richten zich op het proberen te stoppen met een vicieuze cirkel van hartspierverlies omdat spanning de resterende hartspier verder beschadigt, waardoor meer cellen sterven, legt UT Zuidwest-arts-onderzoeker Hesham A. Sadek uit , MD, Ph.D., de J. Fred Schoellkopf, Jr. voorzitter in Cardiology. Er zijn geen bestaande behandelingen voor het opnieuw opbouwen van hartspieren.
Negen jaar geleden ontdekten Sadek en zijn collega’s dat zoogdierharten kunnen regenereren als ze beschadigd zijn in de eerste paar dagen van het leven, aangespoord door de deling van cardiomyocyten, de cellen die verantwoordelijk zijn voor de contractiele kracht van een hart. Deze capaciteit is echter volledig verloren door 7 dagen oud, een abrupt keerpunt waarin de verdeling van deze cellen dramatisch vertraagt.
Daaropvolgend onderzoek heeft aangetoond dat deze verandering in regeneratieve capaciteit, althans gedeeltelijk, lijkt te komen uit schadelijke vrije radicalen die worden gegenereerd door organellen die bekend staan als mitochondria, die cellen aansturen. Deze vrije radicalen beschadigen het DNA van cellen, een fenomeen dat DNA-schade wordt genoemd, waardoor ze stoppen met delen.
De verschuiving in de productie van vrije radicalen lijkt te worden gestimuleerd door een verandering in wat mitochondria in de cardiomyocyten verbruiken voor energie, legt Sadek uit. Hoewel mitochondriën afhankelijk zijn van glucose in de baarmoeder en bij de geboorte, schakelen ze in de dagen na de geboorte over op vetzuren om deze energierijke moleculen in moedermelk te gebruiken.
Sadek en zijn collega’s vroegen zich af of het dwingen van mitochondria om glucose te blijven consumeren de DNA-schade zou kunnen belemmeren en op zijn beurt het venster voor regeneratie van de hartcellen zou kunnen vergroten. Om dit idee te testen, probeerden de onderzoekers twee verschillende experimenten.
In de eerste volgden ze muizenpups waarvan de moeders genetisch waren veranderd om vetarme moedermelk te produceren en die zich voedden met vetarm voer nadat ze waren gespeend. De onderzoekers ontdekten dat de harten van deze knaagdieren weken later dan normaal regeneratief vermogen behouden, met hun cardiomyocyten die genen geassocieerd met celdeling blijven uitdrukken voor een aanzienlijk langer venster dan degenen die een dieet van reguliere moedermelk en voer kregen. Dit effect hield echter niet aan tot in de volwassenheid – hun lever compenseerde uiteindelijk het tekort door het synthetiseren van de vetten die in hun voeding misten, wat de regeneratieve capaciteit van hun hart aanzienlijk verminderde.
In het tweede experiment creëerden de onderzoekers genetisch veranderde dieren waarin de onderzoekers een enzym konden verwijderen, bekend als pyruvaat dehydrogenase kinase 4 (PDK4), nodig voor de mitochondriën van de hartcellen om vetzuren te verteren. Toen de onderzoekers een medicijn leverden om de PDK4-productie uit te schakelen, schakelden de cardiomyocyten van de dieren over op glucose in plaats van vetzuren, zelfs op volwassen leeftijd. Nadat onderzoekers een hartaanval hadden gesimuleerd, ervoeren deze dieren een verbetering van de hartfunctie, die vergezeld ging van markers in genexpressie die suggereerden dat hun cardiomyocyten zich nog actief aan het delen waren.
Sadek merkt op dat deze bevindingen het principiële bewijs leveren dat het mogelijk is om het venster voor hartcelregeneratie te heropenen door te manipuleren wat cardiomyocyte mitochondria verbruiken voor energie.
“Uiteindelijk,” zegt hij, “is het mogelijk om medicijnen te ontwikkelen die veranderen wat cardiomyocyten eten om ze weer te laten verdelen, om hartfalen om te keren en een echte remedie te vertegenwoordigen.”
Persbericht UT Southwestern