Genen geassocieerd met de ziekte van Parkinson wijzen op een interface tussen het zenuwstelsel en het immuunsysteem. Dit kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën.
Mutaties in het Parkin-gen zijn een veel voorkomende oorzaak van erfelijke vormen van de ziekte van Parkinson. Net als Parkin reguleert het naburige Parkin co-gereguleerde gen PACRG een signaalroute die een belangrijke rol speelt in het aangeboren immuunsysteem. Dit werd ontdekt door een team van onderzoekers onder leiding van professor Konstanze Winklhofer van de Afdeling Moleculaire Celbiologie van Ruhr-Universität Bochum (RUB). Het team was dus in staat om verder bewijs te leveren dat er raakvlakken zijn tussen het zenuwstelsel en het immuunsysteem. De onderzoekers hopen dat de protagonisten of antagonisten van deze signaalroute geschikt kunnen zijn voor therapeutische interventies. Ze rapporteren hierover in het coververhaal in het tijdschrift Science Signaling op 4 februari 2020.
Genen beschermen zenuwcellen tegen celdood
Het Parkin-gen beschermt zenuwcellen tegen functionele beperkingen en celdood. Het zorgt er met name voor dat mitochondriën, celorganellen die verantwoordelijk zijn voor de energieproductie, intact blijven en dat beschadigde mitochondriën worden verwijderd. PACRG bevindt zich naast het Parkin-gen in het genoom. Beide genen delen wat een promotor wordt genoemd, die de expressie van de genen reguleert. Parkin en PACRG worden dus uitgedrukt in een vergelijkbaar patroon.
“Tot nu toe is er weinig bekend over PACRG, dus we hebben onderzocht welke functies dit gen heeft”, zegt Konstanze Winklhofer. Haar team ontdekte dat, in tegenstelling tot Parkin, PACRG geen invloed heeft op de eliminatie van beschadigde mitochondriën, maar net als parkine in staat is om zenuwcellen te beschermen tegen celdood.
Parkin en PACRG reguleren een signaalroute van het aangeboren immuunsysteem
Verder onderzoek naar het werkingsmechanisme toonde aan dat PACRG een signaalroute reguleert die wordt gestimuleerd door tumornecrosefactor (TNF). Dit resulteert in de activering van de transcriptiefactor NF-KB, die zorgt voor de verhoogde vorming van pro-overlevingseiwitten. Zowel Parkin als PACRG hebben een effect op een essentieel eiwitcomplex van deze signaalroute, genaamd Lubac (lineair ubiquitineketenassemblagecomplex). Lubac is vereist voor efficiënte signaaltransductie door componenten van de NF-KB-signaleringsroute te modificeren met lineaire ubiquitineketens.
De TNF-NF-KB signaleringsroute reguleert niet alleen de celdood, maar speelt ook een belangrijke rol in het aangeboren immuunsysteem. Het voorkomt de verspreiding van bepaalde bacteriën die gastheercellen binnendringen, zoals salmonella, gekoppeld aan voedselinfecties of mycobacteriën, die tuberculose of lepra veroorzaken. “Interessant is dat sequentievariaties in de Parkin- en PACRG-genen zijn beschreven die leiden tot een verhoogde gevoeligheid voor deze bacteriële infecties en worden geassocieerd met ernstige beloop van salmonella of mycobacteriële infecties,” legt Konstanze Winklhofer uit. De huidige bevindingen bieden dus een plausibele verklaring voor deze observaties en bevestigen dat er raakvlakken zijn tussen het zenuwstelsel en het immuunsysteem. Hun protagonisten of antagonisten kunnen geschikte doelen zijn voor therapeutische interventies.