De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) keurt slechts 13,8% van alle geteste medicijnen goed, en deze aantallen zijn zelfs lager bij “weesziekten” die relatief weinig mensen treffen.
Een deel van het probleem ligt in de onvolmaakte aard van preklinische drugstests die toxische effecten en vooraf bepaalde concentraties en toedieningsroutes willen uitsluiten voordat kandidaat-geneesmiddelen bij mensen kunnen worden getest. Hoe nieuwe medicijnen in het menselijk lichaam bewegen en erdoor worden beïnvloed, en hoe medicijnen het lichaam zelf beïnvloeden, kan niet nauwkeurig genoeg worden voorspeld in dier- en standaard in vitro-onderzoeken.
“Om dit enorme preklinische knelpuntprobleem op te lossen, moeten we veel effectiever worden in het instellen van geneesmiddelen die echt veelbelovend zijn en anderen uitsluiten die om verschillende redenen waarschijnlijk bij mensen falen”, legt prof. Donald Ingber, MD uit, Ph.D., oprichter van het Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering van Harvard University, co-auteur van twee nieuwe studies over het onderwerp gepubliceerd in Nature Biomedical Engineering op 27 januari 2020.
Mede geleid door Dr. Ben Maoz van de afdeling Biomedical Engineering van de Universiteit van Tel Aviv en de Sagol School of Neuroscience en meer dan 50 collega’s, hebben een team van wetenschappers van TAU en Harvard nu een functionerende uitgebreide multi-Organ-on-a-Chip ontwikkeld ( Organ Chip) platform dat effectieve in-vitro-naar-in-vivo vertaling (IVIVT) van geneesmiddelen voor menselijk medicijn mogelijk maakt.
“We hopen dat dit platform ons in staat zal stellen de kloof te dichten bij de huidige beperkingen in de ontwikkeling van geneesmiddelen door een praktisch, betrouwbaar en relevant systeem te bieden voor het testen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik”, zegt Dr. Maoz, co-eerste auteur van beide onderzoeken en voormalige Technology Development Fellow aan het Wyss Institute in de teams van Prof. Ingber en Prof. Kevin Kit Parker, Ph.D., van wie laatstgenoemde ook een toonaangevende auteur van beide studies is.
In de eerste van twee studies ontwikkelden de wetenschappers de “Interrogator”, een robotachtig vloeistofoverdrachtstoestel om individuele “orgelchips” te koppelen op een manier die de bloedstroom tussen organen in het menselijk lichaam nabootst.
Orgelchips zijn microfluïdische apparaten samengesteld uit een helder flexibel polymeer ter grootte van een computergeheugenstick die twee parallel lopende holle kanalen bevat, gescheiden door een poreus membraan en onafhankelijk geperfuseerd met celtype-specifieke media. Terwijl een van de kanalen, het parenchymale kanaal, is bekleed met cellen van een specifiek menselijk orgaan of een functionele orgaanstructuur, is de andere bekleed met vasculaire endotheelcellen die een bloedvat voorstellen. Het membraan maakt het mogelijk dat de twee compartimenten met elkaar communiceren en moleculen zoals cytokines en groeifactoren uitwisselen, evenals geneesmiddelen en geneesmiddelen die worden gegenereerd door orgaanspecifieke metabolische activiteiten.
Het team paste vervolgens hun geautomatiseerde koppelingsplatform van Interrogator en een nieuw rekenmodel dat ze ontwikkelden toe op drie gekoppelde organen om twee geneesmiddelen te testen: nicotine en cisplatine.
“De modulariteit van onze aanpak en de beschikbaarheid van meerdere gevalideerde orgelchips voor verschillende weefsels voor andere menselijke Body-on-Chip-benaderingen stelt ons nu in staat om strategieën te ontwikkelen om realistische voorspellingen over de farmacologie van geneesmiddelen veel breder te maken”, zegt Prof. Ingber. “Het toekomstige gebruik ervan kan de slagingspercentages van fase I klinische proeven aanzienlijk verhogen.”
De onderzoekers modelleerden nauwkeurig de orale opname van nicotine en de intraveneuze opname van cisplatine, een veelgebruikt medicijn voor chemotherapie, en hun eerste passage door relevante organen met zeer kwantitatieve voorspellingen van menselijke farmacokinetische en farmacodynamische parameters.
“De resulterende berekende maximale nicotineconcentraties, de tijd die nodig is voor nicotine om de verschillende weefselcompartimenten te bereiken, en de klaringspercentages in de leverspaanders in ons in vitro-gebaseerd silico-model weerspiegelden nauw wat was gemeten bij patiënten”, concludeert Dr. Maoz.
Het multidisciplinaire onderzoeksproject is het resultaat van een DARPA-project (Defense Advanced Research Projects Agency) bij het Wyss Institute. Verschillende auteurs van beide studies, waaronder Prof. Ingber, zijn werknemers en houden aandelen in Emulate, Inc., een bedrijf dat uit het Wyss Institute werd gesponnen om de technologie van de orgelchip commercieel te ontwikkelen.
Zie de publicaties op de website van Nature
https://www.nature.com/articles/s41551-019-0498-9;
(2) https://www.nature.com/articles/s41551-019-0497-x.