Een biologische ontdekking leidt tot een nieuwe methode om ontstekingen tegen te gaan

Dick Schrauwen [1]

De ontstekingsconnectie: een recent ontdekte verband tussen biologische processen onthult een nieuwe methode om ontstekingen te beheersen. Nieuwe biologische bevindingen wijzen op een nieuwe weg om ontstekingsremmende geneesmiddelen te ontwikkelen.

- Nieuwe bevindingen op het terrein van de biologie wijzen op een nieuwe weg naar de ontwikkeling van ontstekingsremmende geneesmiddelen.
- Het onderzoek richt zich op een molecuul dat betrokken is bij auto-immuun-, neurodegeneratieve en cardiovasculaire ziekten.

Wetenschappers van het Center for Genomic Regulation (CRG), onderdeel van het Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), in Barcelona - ??Spanje, hebben de biologische details blootgelegd van de wijze waarop cellen een cruciaal molecuul produceren dat betrokken is bij ontstekingen. Deze ontdekking wijst op een nieuwe weg voor de ontwikkeling van ontstekingsremmende medicijnen. De bevindingen worden deze maand gepubliceerd in het tijdschrift Developmental Cell [2].

Het onderzoek van het team, geleid door Vivek Malhotra, ICREA Research Professor en hoofd van de Intracellular Compartmentation-groep [3] bij het CRG, richt zich op IL-1? [4], een eiwit dat wordt vrijgegeven door immuuncellen als reactie op 'gevaarsignalen' zoals een bacteriële infectie of weefselschade. Dit eiwit brengt een ontsteking op gang die helpt bij het bestrijden en genezen van infecties.

Overmatige productie van IL-1? leidt tot ongewenste ontstekingen die betrokken zijn bij een breed scala aan ziekten waaronder auto-immuun-, neurodegeneratieve en cardiovasculaire aandoeningen [5]. Het is daarom van vitaal belang voor de gezondheid om ervoor te zorgen dat IL-1? op het juiste moment en op de juiste plaats wordt geproduceerd en vrijgegeven.

Ondanks de belangrijke rol van IL-1? bij ontstekingen is er nog steeds veel mysterie over verschillende belangrijke vragen. Hoeveel IL-1? wordt er gemaakt? Hoe wordt dit eiwit afgegeven door immuuncellen?

IL-1? mist bijvoorbeeld het gebruikelijke moleculaire 'identiteitslabel' dat wordt gevonden in veel andere eiwitten die door cellen worden vrijgegeven. Zo’n label bepaalt de typische verwerkingsroute van het betreffende eiwit [5].

Recente studies hebben gesuggereerd dat IL-1?-productie mogelijk afhankelijk is van iets dat bekend staat als de `niet-gevouwde eiwitrespons` (unfolded protein response, UPR) [8]. Dit is 'fail-safe-mechanisme' dat voorkomt dat er zich abnormale eiwitten opstapelen in cellen als die zich in stressvolle omstandigheden bevinden zoals lage nutriëntengehaltes. Toenemend bewijs suggereert ook een rol bij het produceren van eiwitten van de UPR [8] onder normale (niet stressvolle) omstandigheden.

Op zoek naar de connectie tussen de UPR en de productie van IL-1? hebben Malhotra en Marioara Chiritoiu, de primaire auteur van de publicatie, eenvoudige slijmzwammen en gist onderzocht die vergelijkbare routes (als mensen en zoogdieren) gebruiken om eiwitten af ??te scheiden als ze gestresst zijn. Een van de belangrijkste spelers in dit proces staat bekend als GrpA dat erg lijkt op een eiwit dat GRASP55 [9] wordt genoemd bij mensen en muizen.

Met behulp van genetische manipulatie creëerde het CRG-team muizen zonder het GRASP55-gen en onderzochten ze nauwkeurig hun afweercellen. Bij deze genetisch gemodificeerde muizen zagen ze onmiddellijk dat het IL-1?-eiwit zich ophoopte in klonten (aggregaten) binnenin de cellen in plaats van te worden vrijgegeven. Dat betekent dat dit eiwit niet langer in staat was om ontstekingen te veroorzaken. Deze aggregaten zijn slecht nieuws omdat ze betekenen dat noch IL-1? noch de immuuncellen waarin het wordt aangemaakt correct kunnen reageren op triggers van ontsteking.

De onderzoekers ontdekten ook dat een ander eiwit dat een belangrijke rol speelt bij het activeren van de UPR in tijden van stress (IRE1?) niet langer goed functioneerde in die cellen.

Het ontdekken van dit cruciale verband tussen de UPR, GRASP55 en IL-1? suggereert dat interventie in deze routes een manier zou kunnen zijn om de productie en afgifte van dit inflammatoire molecuul (IL-1?) te beheersen.

Geneesmiddelen die de UPR blokkeren worden momenteel ontwikkeld als behandelingen voor neurodegeneratieve ziekten waarbij abnormale eiwitten zijn betrokken. Voorbeelden van zulke ziekten zijn Alzheimer, Parkinson en Huntington. Het is interessant zijn om te bekijken of dezelfde aanpak ook zou kunnen worden toegepast voor het ontwikkelen van nieuwe anti-inflammatoire therapieën.

"Deze bevindingen zijn erg belangrijk om te begrijpen hoe eiwitten zoals IL-1? - die niet worden uitgescheiden via de standaardroute - uit cellen worden vrijgegeven", zegt Malhotra.

"Het zal bijzonder interessant zijn om uit te zoeken of GRASP55 en UPR verhinderen dat andere uitgescheiden moleculen aggregeren in cellen en of ze een meer algemene rol spelen bij de beheersing van de hoeveelheden eiwitten die bestemd zijn om te worden geëxporteerd", concludeert Chiritoiu.

Neem voor meer informatie en interviews contact op met: Gloria Lligadas, hoofd Communicatie & PR, Centrum voor Genomische Regulatie (CRG) - gloria.lligadas@crg.eu - Tel. +34 933160153 - Mobiel +34608550788

Dit werk werd gefinancierd door subsidies van het Spaanse ministerie van Economie en Concurrentievermogen (BFU2013-44188-P en BFU2016_75372-P tot V.M.). We erkennen de steun van het Spaanse Ministerie van Economische Zaken

Verwijzingen
[1] Bewerking van onderstaand persbericht
- https://www.crg.eu/en/news/inflammation-connection-newly-discovered-link-between-biological-processes-reveals-novel-way-control-inflammation

[2] Referentie: Marioara Chiritoiu, Nathalie Brouwers, Gabriele Turacchio, Marinella Pirozzi and Vivek Malhotra. `GRASP55 and UPR Control Interleukin-1? Aggregation and Secretion`. Developmental Cell. Gepubliceerd: 14 maart 2019.
- https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.02.011

[3] Intracellular Compartmentation - CRG
- https://www.crg.eu/en/programmes-groups/intracellular-compartmentation

[4] IL-1?
- https://nl.wikipedia.org/wiki/IL-1%CE%B2

[5] Auto-immuun-, neurodegeneratieve en cardiovasculaire ziekten
- https://nl.wikipedia.org/wiki/Auto-immuunziekte
- https://nl.wikipedia.org/wiki/Neurodegeneratie
- https://www.gezondheidsnet.nl/ziekten/hart-en-vaatziekten-cardiovasculaire-aandoeningen

[6] Eiwitten die worden afgescheiden uit cellen worden meestal gemaakt in een moleculaire 'fabriek' die bekend staat als het endoplasmatisch reticulum [7]. Ze gaan vervolgens over in een structuur die bekend staat als het lichaam van Golgi waar ze worden aangepast voordat ze worden ingepakt en vrijgegeven door de cel.

[7] Endoplasmatisch reticulum
- https://nl.wikipedia.org/wiki/Endoplasmatisch_reticulum

[8] Unfolded protein response (UPR)
- https://en.wikipedia.org/wiki/Unfolded_protein_response

[9] GrpA, GRASP55
- https://www.hubrecht.eu/app/uploads/2018/02/Rabouille_2011_The-multiple-facets-of-the-Golgi-reassembly-stacking-proteins.pdf