Immuunsysteemcellen in de darmen verminderen ontstekingen bij MS

Dick Schrauwen [1]

Universiteit van Toronto

Onderzoekers van de Universiteit van Toronto en UCSF [2] hebben ontdekt dat de darm de bron is van immuunsysteemcellen [3] die hersenontsteking verminderen bij mensen met multiple sclerose (MS). Bovendien leidt het verhogen van het aantal van deze cellen in een preklinisch model van MS ertoe dat de ontsteking volledig verdwijnt.

De cellen in kwestie zijn plasmacellen: witte bloedcellen die ontstaan ??als B-cellen in het beenmerg die hun gedrag veranderen onder invloed van de microben in de darm.

De onderzoekers bestudeerden zowel muizen als menselijke weefselmonsters van MS-patiënten. Ze ontdekten dat plasmacellen in de darmen Immunoglobuline A (IgA) antistoffen aanmaken en dat die antistoffen naar het centrale zenuwstelsel getransporteerd worden. Daar hebben de antistoffen een ontstekingsremmend effect hebben als de ziekte (MS) oplaait.

MS is een auto-immuunziekte die het gevolg is van immuunsysteemcellen (waaronder B- en T-cellen) die myeline aanvallen. Myeline is de beschermende mantel die zenuwvezels omringt. Recente klinische studies hebben aangetoond dat geneesmiddelen die het aantal B-cellen reduceren een positief effect heeft op MS. Aan de andere kant leidt vermindering van het aantal plasmacellen juist tot een verergering van de ziekte. Dit onderzoek biedt een verklaring voor deze uiteenlopende resultaten.

"In de praktijk wisten we al wat wel en wat niet werkt", zegt Jen Gommerman, professor in de immunologie aan de Universiteit van Toronto en de senior auteur van de studie. "Met dit onderzoek hebben we het achterliggende moleculaire en cellulaire mechanisme ontdekt. Het is een soort `reverse-translation-procedé` [4] dat het belang van de darm-hersenen-as benadrukt in MS en andere auto-immuunziekten."

De resultaten zijn op 3 januari 2019 online gepubliceerd in Cell [5].

Canada en de Verenigde Staten hebben met ongeveer drie op de duizend personen een van de hoogste percentages MS ter wereld. Symptomen van MS zijn vermoeidheid, slechte coördinatie, tintelingen, orgaanproblemen en cognitieve stoornissen. Er is geen remedie al zijn de laatste 15 jaar de behandelingsresultaten aanzienlijk verbeterd door snellere diagnoses en betere geneesmiddelen.

"IgA's (Immunoglobuline A) omvatten 80 procent van alle antilichamen in het lichaam maar we hebben hun exacte functie nog steeds niet volledig begrepen", zegt Sergio Baranzini, co-auteur van de publicatie en professor in de neurologie aan het Weill Institute for Neurosciences [6] van UCSF. "We laten zien dat IgA-producerende B-cellen van de darm naar de hersenen kunnen reizen. Dit opent een nieuwe pagina in het boek over neuro-inflammatoire [7] ziekten en zou de eerste stap kunnen zijn op weg naar nieuwe behandelingen om MS en gerelateerde neurologische aandoeningen af te remmen of te stoppen."

De hoofdauteurs van de studie zijn de postdoctorale medewerkers Olga Rojas (PhD), en Elisa Porfilio (PhD) van het Gommerman-lab aan de Universiteit van Toronto en Anne-Katrin Pröbstel (MD) aan het Baranzini-lab van UCSF.

In een moment van wetenschappelijke toevalligheid presenteerden ze onlangs hun onderzoek op dezelfde conferentie en realiseerden ze dat hun resultaten op dezelfde lijn liggen. De onderzoekers begonnen samen te werken en Pröbstel en collega's in het Baranzini-laboratorium konden aantonen dat de bevindingen van het Gommerman-lab met muizen parallellen hadden met die van menselijke MS-patiënten.

Meer in het bijzonder vond het UCSF-team bewijs dat IgA was verlaagd in de ontlasting van patiënten met actieve MS-neuro-inflammatie. Dit suggereert dat de ontstekingsremmende cellen waren ingezet om de ziekte van de patiënten te helpen bestrijden.

Een veelbelovend aspect van het onderzoek is dat het verhogen van het aantal IgA-plasmacellen die van de darm naar de hersenen verhuizen neuro-inflammatie bij muizen uitroeit. Een therapeutische aanpak kan erop gericht zijn om het aantal van deze cellen in de darmen te vergroten zodat door het overvloedige aanbod meer plasmacellen naar de hersenen reizen om daar de ontsteking te dempen.

"Als klinische wetenschapper is het opwindend dat we onze experimenten met preklinische diermodellen hebben gekoppeld aan de biologie die we in echte MS-patiënten zien. Daarmee hebben we mogelijk een algemeen mechanisme blootgelegd voor de manier waarop het immuunsysteem ontstekingen tegengaat," zegt Pröbstel van UCSF. "Tot nu toe heeft niemand deze IgA-producerende plasmacellen echt goed bestudeerd in de context van MS. Wij onderzoeken die plasmacellen nu uitgebreid in patiënten met MS om beter te begrijpen hoe we ze kunnen inzetten om neuro-inflammatoire ziekten te behandelen."

Een belangrijke volgende stap voor de onderzoekers is om erachter te komen welke microben in de darmen de aanmaak van immunosuppressieve IgA-plasmacellen bevorderen. "Als we achterhalen waarop deze cellen reageren, kunnen we MS potentieel behandelen door de darmflora aan te passen.", zegt Gommerman, verwijzend naar de bacteriën die in de gezonde darm leven. "Dat is wellicht gemakkelijker dan te proberen medicijnen direct in de hersenen te krijgen. Dat is namelijk een strategie die niet zelden bij MS."

De studie roept ook vragen op over het verband tussen levensstijl en het microbioom (darmflora). Welke levensstijlen bevorderen een gezond darm-microbioom waarin immunosuppressieve plasmacellen kunnen floreren? Welke specifieke voedingsmiddelen bevorderen zo’n omgeving en kan een medicijn of supplement dit heilzame effect nabootsen?

Genetica is slechts één factor die de vatbaarheid voor MS beïnvloedt. Deze studie benadrukt dat ook niet-genetische factoren een rol kunnen spelen in de resistentie tegen MS.

Gommerman -- in samenwerking met Baranzini en andere onderzoeksgroepen -- is van plan de basale wetenschap achter deze vragen te achterhalen met het doel om de bevindingen klinisch te toetsen. Gommerman: "Hoe het darmkanaal en de hersenen verbonden zijn, is van cruciaal belang. We beginnen steeds meer moleculaire draden achter de klinische observaties te ontrafelen. Ons onderzoek is een goed voorbeeld van hoe snel wetenschap kan bewegen."

VERWIJZINGEN

[1] Bewerking van onderstaand persbericht
- https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/uot-gic122718.php

[2] UCSF - University of California San Francisco
- https://www.ucsf.edu/

[3] Immuunsysteem
- https://nl.wikipedia.org/wiki/Immuunsysteem#Cellulaire_afweer

[4] Reverse translation
- https://www.genscript.com/molecular-biology-glossary/11992/reverse-translation

[5] Recirculating Intestinal IgA-Producing Cells Regulate Neuroinflammation via IL-10; Olga L. Rojas en anderen.
- https://tinyurl.com/y7hvtkl4

[6] Weill Institute for Neurosciences
- https://weill.ucsf.edu/

[7] Neuro-inflammatie
- https://nl.wikipedia.org/wiki/Psychoneuro-immunologie