Studie kan verklaren hoe infecties de symptomen van autisme verminderen
Een immuunmolecuul dat soms tijdens een infectie wordt geproduceerd, kan het sociale gedrag van muizen beïnvloeden.
Jarenlang hebben sommige ouders opgemerkt dat de gedragssymptomen van hun autistische kinderen afnamen wanneer ze koorts hadden. Dit fenomeen is gedocumenteerd in ten minste twee grootschalige onderzoeken in de afgelopen 15 jaar, maar het was onduidelijk waarom koorts zo’n effect zou hebben.
Een nieuwe studie van MIT en Harvard Medical School werpt licht op de cellulaire mechanismen die aan dit fenomeen ten grondslag kunnen liggen. In een studie met muizen ontdekten de onderzoekers dat in sommige gevallen van infectie een immuunmolecuul genaamd IL-17a wordt vrijgegeven en een klein deel van de hersenschors onderdrukt dat eerder gekoppeld was aan sociale gedragstekorten bij muizen.
“Mensen hebben dit fenomeen eerder gezien [bij mensen met autisme], maar het is het soort verhaal dat moeilijk te geloven is, wat volgens mij voortkomt uit het feit dat we het mechanisme niet kenden”, zegt Gloria Choi, de Samuel A. Goldblith Loopbaanassistent Universitair docent Toegepaste Biologie en universitair docent hersen- en cognitieve wetenschappen aan het MIT. “Nu probeert het veld, inclusief mijn lab, hard te laten zien hoe dit werkt, helemaal van de immuuncellen en moleculen tot receptoren in de hersenen, en hoe die interacties leiden tot gedragsveranderingen.”
Hoewel bevindingen bij muizen zich niet altijd vertalen in behandelingen door mensen, kan de studie helpen bij de ontwikkeling van strategieën die kunnen helpen sommige gedragssymptomen van autisme of andere neurologische aandoeningen te verminderen, zegt Choi, die ook lid is van het Picower Institute van MIT voor Leren en geheugen.
Choi en Jun Huh, een assistent-professor in immunologie aan de Harvard Medical School, zijn de senior auteurs van de studie, die vandaag in de natuur verschijnt. De hoofdauteurs van de paper zijn MIT-afgestudeerde student Michael Douglas Reed en MIT postdoc Yeong Shin Yim.
Immuun invloed
Choi en Huh hebben eerder andere verbanden tussen ontsteking en autisme onderzocht. In 2016 toonden ze aan dat muizen van moeders die tijdens de zwangerschap een ernstige infectie hebben, veel meer gedragssymptomen vertonen, zoals tekorten aan gezelligheid, repetitief gedrag en abnormale communicatie. Ze ontdekten dat dit wordt veroorzaakt door blootstelling aan IL-17a van de moeder, die defecten veroorzaakt in een specifiek hersengebied van de zich ontwikkelende embryo’s. Dit hersengebied, S1DZ, maakt deel uit van de somatosensorische cortex en wordt verondersteld verantwoordelijk te zijn voor het waarnemen van het lichaam in de ruimte.
“Immuunactivatie bij de moeder leidt tot zeer specifieke corticale defecten, en die defecten zijn verantwoordelijk voor het induceren van abnormaal gedrag bij nakomelingen,” zegt Choi.
Een verband tussen infectie tijdens de zwangerschap en autisme bij kinderen is ook bij mensen waargenomen. Een studie uit 2010 die alle kinderen tussen Denemarken en 1980 tussen 2005 en 2005 omvatte, vond dat ernstige virale infecties tijdens het eerste trimester van de zwangerschap zich vertaalden in een drievoudige toename van het risico op autisme, en ernstige bacteriële infecties tijdens het tweede trimester werden in verband gebracht met een 1,42-voudige toename van het risico. Deze infecties omvatten influenza, virale gastro-enteritis en ernstige urineweginfecties.
In de nieuwe studie richtten Choi en Huh hun aandacht op het vaak gemelde verband tussen koorts en vermindering van autismesymptomen.
“We wilden vragen of we muismodellen van neurologische aandoeningen konden gebruiken om dit fenomeen te recapituleren,” zegt Choi. “Zodra je het fenomeen bij dieren ziet, kun je het mechanisme onderzoeken.”
De onderzoekers begonnen met het bestuderen van muizen die gedragssymptomen vertoonden als gevolg van blootstelling aan ontsteking tijdens de zwangerschap. Ze injecteerden deze muizen met een bacteriële component genaamd LPS, die een koortsreactie induceert, en ontdekten dat de sociale interacties van de dieren tijdelijk werden hersteld naar normaal.
Verdere experimenten onthulden dat deze muizen tijdens ontsteking IL-17a produceren, dat bindt aan receptoren in S1DZ – hetzelfde hersengebied dat oorspronkelijk werd aangetast door maternale ontsteking. IL-17a vermindert de neurale activiteit in S1DZ, waardoor de muizen tijdelijk meer geïnteresseerd zijn in interactie met andere muizen.
Als de onderzoekers IL-17a remden of de receptoren voor IL-17a uitschakelden, trad deze omkering van het symptoom niet op. Ze toonden ook aan dat het eenvoudig verhogen van de lichaamstemperatuur van de muizen geen effect had op het gedrag, wat verder bewijs biedt dat IL-17a noodzakelijk is voor het omkeren van de symptomen.
“Dit suggereert dat het immuunsysteem moleculen zoals IL-17a gebruikt om rechtstreeks met de hersenen te praten, en het kan eigenlijk bijna als een neuromodulator werken om deze gedragsveranderingen teweeg te brengen,” zegt Choi. “Onze studie biedt nog een voorbeeld van hoe de hersenen kunnen worden gemoduleerd door het immuunsysteem.”
“Wat opmerkelijk is aan dit artikel, is dat het aantoont dat dit effect op gedrag niet noodzakelijkerwijs een gevolg is van koorts, maar het resultaat van cytokines die worden gemaakt”, zegt Dan Littman, een professor in immunologie aan de New York University, die niet betrokken was bij de studie. “Er is een groeiend aantal aanwijzingen dat het centrale zenuwstelsel, althans bij zoogdieren, geëvolueerd is om in zekere mate afhankelijk te zijn van cytokinesignalering op verschillende tijdstippen tijdens de ontwikkeling of postnataal.”
Gedragseffecten
De onderzoekers hebben vervolgens dezelfde experimenten uitgevoerd in drie extra muismodellen van neurologische aandoeningen. Deze muizen missen een gen gekoppeld aan autisme en soortgelijke aandoeningen – ofwel Shank3, Cntnap2 of Fmr1. Deze muizen vertonen allemaal een tekort aan sociaal gedrag vergelijkbaar met die van muizen die worden blootgesteld aan ontsteking in de baarmoeder, hoewel de oorsprong van hun symptomen anders is.
Het injecteren van die muizen met LPS veroorzaakte wel ontsteking, maar het had geen effect op hun gedrag. De reden daarvoor is, vonden de onderzoekers, dat ontsteking bij deze muizen de productie van IL-17a niet stimuleerde. Als de onderzoekers echter IL-17a in deze muizen injecteerden, verbeterden hun gedragssymptomen.
Dit suggereert dat muizen die tijdens de zwangerschap aan ontsteking zijn blootgesteld, hun immuunsysteem op de een of andere manier krijgen om gemakkelijker IL-17a te produceren tijdens daaropvolgende infecties. Choi en Huh hebben eerder aangetoond dat de aanwezigheid van bepaalde bacteriën in de darm ook IL-17a-reacties kan veroorzaken. Ze onderzoeken nu of dezelfde in de darm levende bacteriën bijdragen aan de LPS-geïnduceerde omkering van symptomen van sociaal gedrag die ze in de nieuwe Nature-studie vonden.
“Het was verbazingwekkend om te ontdekken dat hetzelfde immuunmolecuul, IL-17a, dramatisch tegengestelde effecten zou kunnen hebben, afhankelijk van de context: autisme-achtig gedrag bevorderen wanneer het inwerkt op de zich ontwikkelende foetale hersenen en autisme-achtig gedrag verbetert wanneer het neurale activiteit moduleert in het volwassen muizenbrein. Dit is de mate van complexiteit die we proberen te begrijpen, ‘zegt Huh.
Het laboratorium van Choi onderzoekt ook of andere immuunmoleculen dan IL-17a de hersenen en het gedrag kunnen beïnvloeden.
“Wat fascineert aan deze communicatie is dat het immuunsysteem zijn boodschappers rechtstreeks naar de hersenen stuurt, waar ze werken alsof het hersenmoleculen zijn, om te veranderen hoe de circuits werken en hoe het gedrag wordt gevormd,” zegt Choi.
Het onderzoek werd gefinancierd door het Jeongho Kim Neurodevelopmental Research Fund, Perry Ha, de Hock E. Tan en K. Lisa Yang Centre for Autism Research, het Simons Centre for the Social Brain, het Simons Foundation Autism Research Initiative, the Champions of the Brain Weedon Fellowship en een National Science Foundation Graduate Research Fellowship.
Reprinted with permission of MIT News
http://news.mit.edu/