Het tijdschrift `Nature` biedt nieuwe inzichten in ziektemechanismen
Gezamenlijk persbericht van het Duitse Centrum voor Neurodegeneratieve Aandoeningen (DZNE) en de Universiteit van Bonn [7,5]
Ontsteking stimuleert de progressie van neurodegeneratieve hersenziekten en speelt een belangrijke rol bij de accumulatie van tau-eiwitten [3] in neuronen. Een internationaal onderzoeksteam onder leiding van het Duitse Centrum voor Neurodegeneratieve Ziekten (DZNE) [7] en de Universiteit van Bonn [5] komt tot deze conclusie in het tijdschrift ‘Nature’. De bevindingen zijn gebaseerd op de analyses van menselijk hersenweefsel en laboratoriumstudies. In het specifieke geval van Alzheimer onthullen de resultaten een tot nu toe onbekend verband tussen AB- en tau-pathologie [2,3]. Bovendien geven de resultaten aan dat ontstekingsprocessen een potentieel doelwit vormen voor toekomstige therapieën.
Tau-eiwitten [3] stabiliseren het skelet van een neuron. Maar bij de ziekte van Alzheimer en frontotemporale dementie (FTD) [8] en andere ‘tauopathieën’ [11] zijn deze eiwitten chemisch veranderd. Daardoor raken de tau-eiwitten los van het cytoskelet en klonteren ze samen. Dit proces tast de mechanische stabiliteit van de cellen zodanig aan dat ze afsterven. In essentie geeft “tau-pathologie” neuronen de doodsteek.
De recente studie stond onder leiding van prof. Michael Heneka en een senior onderzoeker aan de DZNE [4]. Heneka is directeur van de afdeling Neurodegeneratieve ziekten en Gerontopsychiatrie [7] van het academisch ziekenhuis van de Universiteit van Bonn. Verder is hij betrokken bij het in Bonn gevestigde “Immuno Sensation-center of excellence” en doceert hij aan de medische faculteit van de Universiteit van Massachusetts (VS).
De studie biedt nieuwe inzichten in oorzaak van de transformatie van de tau-eiwitten (chemische verandering -> losweken -> klonteren). Het blijkt dat ontstekingsprocessen de aanjager zijn van die transformatie. Die onstekingsprocessen worden veroorzaakt door het hersenimmuunsysteem.
De moleculaire schakelaar
Een bijzonder eiwitcomplex, het “NLRP3- inflammasome” [9,10], speelt een centrale rol bij deze processenprocessen. Dit complexe molecuul bevindt zich in de immuuncellen van de hersenen. Heneka en zijn collega’s hebben dit macromolecuul (NLRP3) al eerder onder de loep genomen. Dit molecuul functioneert als een moleculaire schakelaar die de afgifte van ontstekingsstoffen kan activeren. In deze studie onderzochten de onderzoekers weefselmonsters uit de hersenen van overleden FTD-patiënten. Verder bekeken ze gekweekte (menselijke) hersencellen en de hersenscellen van muizen met kenmerken van Alzheimer en FTD.
“Onze resultaten geven aan dat NLRP3 en de ontstekingsreacties die dit molecuul teweegbrengt een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van tauopathie” [11], zegt Heneka. De onderzoekers ontdekten dat het ontstekingsmechanisme enzymen beïnvloedt die op hun beurt een ‘hyperfosforylering’ [11] van tau-eiwitten veroorzaken. Deze chemische verandering zorgt er uiteindelijk voor dat eiwitten zich losmaken van het interne raamwerk van neuronen en aan elkaar gaan plakken.
Heneka: “Het lijkt erop deze ontstekingsprocessen getriggerd door het ontstekingseiwit een centrale rol spelen bij de meeste – zo niet alle – neurodegeneratieve ziekten met taopathie (tau-eiwitpathologie)”.
Het verband tussen AB- en Tau-eiwitten
Dit geldt vooral voor de ziekte van Alzheimer. Hier is ook een ander molecuul in het spel: “amyloïde beta” (AB) [2]. Bij Alzheimer hoopt ook dit eiwit zich ook in de hersenen. In tegenstelling tot de tau-eiwitten gebeurt dit bij de AB-eiwitten niet binnen de neuronen maar ertussen. Bovendien begint de afzetting van AB in de vroege fasen van de ziekte. De samenklontering van de tau-eiwitten gebeurt pas later.
In eerdere studies konden Heneka en collega’s aantonen dat het ontstekingsmechanisme de aggregatie van AB kan bevorderen. Hier komt het verband met de recente bevindingen naar voren. “Onze resultaten ondersteunen de amyloïde cascadehypothese bij de ontwikkeling van Alzheimer. Volgens deze hypothese leiden de afzettingen van amyloïde beta uiteindelijk tot de ontwikkeling van de tau-pathologie en dus tot celdood”, zegt Heneka. “Deze studie toont aan dat het inflammasome (NLRP3) de beslissende en tot nu toe ontbrekende schakel is in deze reeks van gebeurtenissen, omdat het de ontwikkeling van de AB-pathologie naar de tau-pathologie overbrugt. Het geeft als het ware het stokje door. De afzettingen van AB jagen de productie van het ontstekingsmolecuul (NLRP3) aan. Dit bevordert enerzijds de vorming van verdere afzettingen van AB. Anderzijds treden er chemische veranderingen op in de tau-eiwitten waardoor die samenklonteren”.
Mogelijk startpunt voor nieuwe therapieën
“Ontstekingsprocessen bevorderen de ontwikkeling van de AB-pathologie en ook – zoals we nu hebben kunnen aantonen – van de tau-pathologie. Het ontstekingsmolecuul speelt dus een sleutelrol bij de ziekte van Alzheimer en andere hersenziekten”, zegt Heneka.
Vanwege deze nieuwe bevindingen ziet de neurowetenschapper kansen voor nieuwe behandelmethoden. “Het idee achter de beïnvloeding van de tau-pathologie is helder. Toekomstige medicijnen zouden precies dit aspect kunnen aanpakken door de immuunrespons te moduleren. Door de voortschrijding van de tau-pathologie nemen de mentale vermogens steeds meer af. Daarom, als we de tau-pathologie kunnen inperken, dan zou dit een belangrijke stap zijn op weg naar een betere therapie”.
Vertaling: Dick Schrauwen [1]
Verwijzingen
[1] Bewerking van onderstaand perbericht
– https://tinyurl.com/v694wgk
[2] AB-eiwit (AB, AB-eiwit, Amyloid beta protein)
– https://en.wikipedia.org/wiki/Amyloid_beta
[3] Tau-eiwit (tau protein)
– https://nl.wikipedia.org/wiki/Tau-eiwit
[4] German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE)
– https://www.dzne.de/en/
– https://www.dzne.de/
[5] Universiteit van Bonn (University of Bonn)
– http://www.uni-bonn.de/
[6] Publicatie
Christina Ising an anderen; “NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology”. Nature, 2019. DOI: 10.1038/s41586-019-1769-z.
– https://www.nature.com/nature/volumes/575/issues/7784
[7] Klinik für Neurodegenerative Erkrankungen und Gerontopsychiatrie
– https://www.ukbonn.de/42256BC8002AF3E7/direct/startseite-neg
[8] Frontotemporale dementie (FTD) (frontotemporal dementia)
– https://nl.wikipedia.org/wiki/Frontotemporale_dementie
– https://www.alzheimer-nederland.nl/dementie/soorten-vormen/frontotemporale-dementie-ftd
– https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/frontotemporal-dementia/symptoms-causes/syc-20354737
[9] NALP3
– https://en.wikipedia.org/wiki/NALP3
[10] Inflammasome
– https://en.wikipedia.org/wiki/Inflammasome
[11] Tauopathie, hyperfosforylering
– https://nl.wikipedia.org/wiki/Tauopathie
[12] Immuno Sensation-center of excellence
– https://www.immunosensation.de/home.html