WAAROM DE PROZAC-PLUS-PRATEN_COMBI WERKT TEGEN
DEPRESSIE
Selective Serotonine Uptake Inhibitors zijn
geneesmiddelen die de hoeveelheid serotonine in de
hersenen vergroten. Een voorbeeld van een SSUI is
Prozac. Het hieronder besproken onderzoek werpt een
nieuw licht op het succes van SSRI’s in combinatie met
cognitieve gedragstherapie bij de behandeling van
depressies. Met andere woorden: het onderzoek biedt een
verklaring waarom `prozac-plus-praten` helpt tegen
psychiatrische aandoeningen.
SEROTONINE KAN LEERPROCESSEN VERSNELLEN
Een internationaal team van het Champalimaud Centre for
the Unknown [2] (CCU) in Portugal en het University
College London (UCL) in het Verenigd Koninkrijk heeft
nieuw effect van serotonine op leren ontdekt. Hun studie
is onlangs gepubliceerd Nature Communications [1]. Zach
Mainen van het CCU en Peter Dayan van het UCL hadden de
leiding van de studie. Co-auteurs waren Kiyohito Ligaya
(UCL), Madalena Fonseca (CCU) en Masayoshi Murakami
(CCU).
SEROTONINE
Serotonine [3] is een belangrijke neurotransmitter.
Zenuwcellen gebruiken neurotransmitters om met elkaar te
communiceren. De effecten van serotonine op gedrag zijn
nog niet helemaal helder. Neurowetenschappers werken al
lang aan een samenhangende theorie over de werking van
serotonine in normale hersenen. In deze studie
onderzoeken de auteurs het effect van serotonine op het
leergedrag van muizen. Daarbij maakten ze gebruik van
een nieuw wiskundig model, ontwikkeld door Dayan.
SNELLER LEREN
Zach Mainen, een van de leiders van de studie. De studie
wees uit dat serotonine de snelheid van leren verhoogt.
We activeerden de neuronen die serotonine produceren met
behulp van licht [4]. Als de serotonine-neuronen
gestimuleerd werden, bleken de muizen meer gewicht te
hechten aan nieuwe informatie waardoor ze sneller
leerden te kiezen voor de optie met de grootste
beloning.
Eerdere studies wezen erop dat serotonine de
plasticiteit [5] van de hersenen stimuleert. Onze studie
ondersteunt dit en voegt daarmee een dimensie toe aan de
werking van serotonine dat over het algemeen wordt
beschouwd als een stemmingsverbeteraar en niet zozeer
als een facilitator van leerprocessen.
SSRI’s (Selective Serotonine Reuptake Inhibitors)
Selectieve serotonineheropnameremmers, de zogenaamde de
SSRI’s, worden gebruikt bij de behandeling van
depressies. Een bekend voorbeeld is Prozac (fluoxetine).
Deze antidepressiva vergroten de hoeveelheid serotonine
die beschikbaar is voor de neuronen in de hersenen. Het
is bekend dat SSRI's veel effectiever zijn tegen
depressie als hun gebruik gecombineerd wordt met
cognitieve gedragstherapie gericht op het afleren van
met depressie samenhangende gedragingen. Deze studie
biedt een verklaring voor het succes van die tweeledige
behandeling.
EXPERIMENTEN
In de experimenten moesten muizen een leertaak
uitvoeren. Het doel van te taak was het vinden van
water. De dieren werden in een kamer geplaatst met links
en rechts een hendel waarop de muizen konden duwen.
Volgens een bepaald patroon leverde de duwactie wel of
geen water op.
GEDRAGSPATRONEN
Bij de analyse van de gegevens ontdekten de onderzoekers
twee gedragspatronen. De twee patronen verschilden in
tijd die verstreek tussen de pogingen om water te
vinden. Bij het snelle patroon zat er weinig tijd tussen
de pogingen: probeer een hendel, werkt die niet, probeer
onmidellijk de andere. Bij het langzame patroon wachtten
de muizen langer. De tijdsintervallen tussen de pogingen
waren groter. De ontdekking van deze twee verschillende
gedragspatronen hielp de onderzoekers het effect van
serotonine op de besluitvorming van de muizen in kaart
te brengen.
Het langzame gedrag deed zich meer voor aan het begin
en aan het einde van een dagelijkse sessie. De auteurs
verklaren dit doordat de muizen in het begin moeten
wennen aan de experimentele omgeving en wellicht uit de
kamer willen ontsnappen. Aan het einde zou de muizen
minder gemotiveerd kunnen zijn omdat ze inmiddels
voldoende water hadden gedronken.
BESLISSTRATEGIEËN
Hoe dan ook, het onderzoeksteam ontdekte bij de muizen
twee verschillende beslisstrategieën om hun kans op
beloning te maximaliseren. Welke strategie ze hanteerden
hing af van de tijd die verstreek tussen hun pogingen.
Was het tijdsinterval kort (snelle variant) dan
bleekt het resulaat van de voorafgaande poging (wel/geen
water) vrijwel volledig de volgende poging te
voorspellen. Leverde een poging water op dan werd de
volgende keer op dezelfde hendel gedrukt. Leverde een
poging géén water op dan probeerden ze de andere. Deze
strategie staat bekend als `win-stay-loose-switch`
(succes-zelfde-faal-andere). Deze strategie suggereert
dat de muizen beslissen op basis van hun werkgeheugen,
het onderdeel van het korte-termijn-geheugen waarin
waarnemingen worden opgeslagen. Je maakt bijvoorbeeld
gebruik van dit geheugen om enkele seconden een
telefoonnummer te onthouden. Daarna vergeet je het,
tenzij je het nummer bewust `uit je hoofd leert`.
Bij de lange variant hanteerden de muizen een andere
strategie. Bij tijdsintervallen van zeven seconden of
meer tussen twee pogingen lag de zaak complexer. Het
resultaat van de voorlaatste poging bleek niet langer
een goede voorspeller. Het model dat de volgende actie
het beste voorspelde was gebaseerd op de gezamenlijke
eerdere ervaringen. Dit wijst erop dat de muizen gebruik
maakten van hun lange termijn geheugen om hun kans op
beloning te vergroten.
OPTOGENETICS
Met laserlicht stimuleerden de onderzoekers de neuronen
die serotonine produceren. Deze techniek heet
`optogenetics` [4]. Daarmee wilden ze de effecten van
een verhoogd serotonine niveau op het beslisgedrag van
de dieren bepalen.
EFFECT VAN SEROTONINE
De resultaten waren opmerkelijk. Bij de analyse van alle
experimenten samen, dus zonder onderscheid te maken
tussen de twee strategieën, bleek het effect van
serotonine niet statistisch significant. Maar toen ze
keken naar het effect bij elke strategie afzonderlijk
zagen ze dat de muizen met een overvloed aan serotonine
significant sneller leerden bij de `langzame strategie`
waarbij een nieuwe poging gebaseerd werd op de
resultaten van een reeks aan voorafgaande pogingen. Bij
de `snelle strategie` was er geen verschil.
COMMENTAAR VAN DE ONDERZOEKERS
De onderzoekers lichten toe. Serotonine heeft in
principe altijd een positief effect op beloningsleren
maar in dit onderzoek bleek dit alleen het geval te zijn
voor een deelverzameling van de beslissingen. Tot onze
verbazing ontdekten we dat het gedrag van de dieren door
twee verschillende beslissystemen gestuurd werd.
De meeste pogingen werden aangestuurd door het
`snelle systeem’ waarbij de muizen de
`win-stay-loose-switch`-strategie hanteerden. Maar bij
een kleiner aantal pogingen bood deze simpele strategie
geen verklaring voor de keuzes van de dieren. We
ontdekten dat in die gevallen de muizen een `langzaam
systeem` hanteerden waarbij de beslissing werd gebaseerd
op de beloning-geschiedenis van meerdere eerdere
pogingen. Serotonine had alleen invloed op dit
complexere, langzame systeem.
MAATSCHAPPELIJK BELANG
De resultaten suggereren dat serotonine het
aanpassingsvermogen van de hersenen (hersenplasticiteit)
stimuleert en de leersnelheid vergroot. Deze resultaten
resoneren met de effectiviteit van serotonine
vrijmakende middelen (SSRI's) in combinatie met
cognitieve gedragstherapie bij psychiatrische
aandoeningen zoals depressie. Serotonine heeft niet
alleen een stemmingsverbeterend effect maar helpt
patiënten ook bij het doorbreken van negatieve gewoonten
omdat het een positief effect heeft op het leervermogen.
LINKS
[1]
https://www.nature.com/articles/s41467-018-04840-2
An effect of serotonergic stimulation on learning rates
for rewards apparent after long intertrial intervals;
Kiyohito Iigaya, Madalena S. Fonseca, Masayoshi
Murakami, Zachary F. Mainen & Peter Dayan. Nature
Communications. Volume 9, 2477, 2018.
[2]
http://neuro.fchampalimaud.org/en/research/investigators/
[3]
https://nl.wikipedia.org/wiki/Serotonine
[4]
https://www.dejongepsychiater.nl/onderzoek/klinisch/796-hersenstimulatie-optogenetica
[5]
https://en.wikipedia.org/wiki/Neuroplasticity
Vertaling: Dick Schrauwen
