Bij muizen met obesitas worden vetproductie en vetverbranding in de lever gesynchroniseerd 

 

MEDICIJNEN BIJ OBESITAS GELATEERDE LEVERZIEKTEN MOETEN OP DE JUISTE TIJD WORDEN TOEGEDIEND

 

Dick Schrauwen [1]

 

SAMENVATTING


Muizen die een overgewicht veroorzakend dieet krijgen ontwikkelen nieuwe biologische etmaalritmes [3] in de lever. Deze ritmes zijn van invloed op de manier waarop vet wordt opgehoopt en verbrand. Dit blijkt uit nieuw onderzoek door onderzoekers van de Perelman School of Medicine van de University of Pennsylvania (voortaan: Penn) dat is gepubliceerd in Cell [5].

 

Het onderzoeksteam ontdekte dat wanneer de productie van levervet toeneemt, verrassend genoeg ook het vermogen van het lichaam toeneemt om vet te verbranden. Deze tegengestelde fysiologische processen bereiken hun piekactiviteit dagelijks rond vijf uur in de middag.  De bevindingen brengen een onverwacht verband aan het licht tussen overeten, circadiaanse ritmes [3] en vetophoping in de lever.

 

Deze studie wijst op het belang van een juist getimede toediening [2] van medicatie bij de behandeling van leverziekten die samenhangen met obesitas.

 

ACHTERGROND

Senior auteur Mitchell Lazar [4], MD, PhD, directeur van het Instituut voor Diabetes, Obesitas en Metabolisme en hoofd van de afdeling Endocrinologie, Diabetes en Metabolisme aan Penn licht het belang van de studie toe. We weten dat obesitas leidt tot ophoping van vet in de lever. Dit kan ontstekingen, hepatitis, leverfalen en zelfs leverkanker veroorzaken. Deze aandoeningen vereisen uiteindelijk een levertransplantatie. Erger nog de aandoeningen kunnen dodelijk zijn.

 

ONDERVOEDING en OVERVOEDING

Lazar voegt daaraan toe. Wereldwijd lijden een miljard mensen aan ondervoeding. Maar er zijn wereldwijd ook een er nog miljard mensen die te veel calorieŽn binnen krijgen. Deze mensen leiden aan 'overvoeding'. Overvoeding leidt tot obesitas en andere metabole stoornissen [7] zoals diabetes type 2, hart- en vaatziekten, leververvetting, hypertensie en kanker. Het bestuderen van de schadelijke effecten van overvoeding is een topprioriteit vooral in de Verenigde Staten waar stofwisselingsstoornissen [7] zijn uitgegroeid tot een epidemie.

 

BIOLOGISCHE KLOK STUURT VETSTOFFENWISSELING

Vetproductie en ververbranding verlopen via een biologisch etmaalritme [3]. De fysiologische processen die daarbij betrokken zijn verlopen in cyclus van ongeveer 24 uur. Op moleculair niveau wordt de cyclus gestuurd door feedbacklussen van klok-eiwitten [8] die in vrijwel elke cel van het lichaam tot expressie komen. Deze interne tijdwaarnemer integreert omgevingsstimuli en genetische informatie die het tijdschema van de ritmische genexpressie op een weefselspecifieke manier beheersen. 

 

VERSTORING

Een verstoring van dit tijdschema wordt steeds meer erkend als een risicofactor voor metabole stoornissen. Bijvoorbeeld, mensen die nachtdiensten draaien en personen die leiden aan slaapstoornissen hebben een verhoogd risico op stofwisselingsziekten. Het is noodzakelijk dat we de mechanismen begrijpen die de relatie tussen circadiaanse ritmes [3] en metabole stoornissen [7] beÔnvloeden. Inzicht in die mechanismen is noodzakelijk voor de ontwikkeling van zinvolle therapeutische strategieŽn voor de behandeling van obesitas-gerelateerde ziekten [7].

 

CHRONOTHERAPY

Eerste auteur Dongyin Guan, een postdoc in Lazarís laboratorium, zegt hierover het volgende.

We vermoeden dat synchronisatie van deze tegengestelde levervetstofwisselingsprocessen een reactie is op een patroon van overvoeding. Deze door het dieet geÔnduceerde synchronisatie tot vetverbranding die de vetophoping in de lever overtreft.

 

Het 24-uursuuraspect van de onderkende fysiologie wijst naar chronotherapie [2]. Bij chronotherapie gaat het om het toedienen van medicijnen op de `juiste momenten`.  Een juist moment is een moment dat het medicijn het meest effectief is, het minst toxisch is e het beste wordt verdragen.

 

FIBRATEN

Het team ontdekte dat het ritme van vetverbranding wordt beheerst door een eiwit met de naam `PPAR-alfa`. De hoeveelheid PPAR-alfa [10] in de lever bereikte ook een piek rond 17.00 uur. PPAR-alfa is het doelwit van Fibraten [9].  Fibraten worden gebruikt om lipiden (vetten) in het bloed te verlagen.

 

GETIMEDE TOEDIENING

Door de opgedane inzichten vroeg het team van Lazar zich af of een ander medicijn-regime niet beter zou kunnen werken. Geef een kortwerkend geneesmiddel dat inwerkt op PPAR-α en dien het toe op het moment als dit proteÔne zich op het hoogste niveau bevindt. De onderzoekers zagen inderdaad het levervet meer afnemen als patiŽnten zoín kortwerkend PPAR-alfa-geneesmiddel in de middag in plaats van in de morgen kregen toegediend.

 

Lazar zegt. Statines (cholesterolverlagende medicijnen) worden meestal voorgeschreven voor het naar bed gaan omdat in de nacht de aanmaak van cholesterol op zijn hoogtepunt is [11]. Vergelijkbaar kunnen geneesmiddelen die het lipidenniveau in de lever en het bloed verlagen op bepaalde momenten van de dag effectiever zijn. Getimede toediening van medicijnen die metabole leveraandoening behandelen kan patiŽnten ten goede komen omdat studies hebben aangetoond PPAR-alfa-expressie in de menselijke lever oscilleert.

VERWIJZIGINGEN

[1] Dit artikel is een bewerking van een persbericht van de medische faculteit van de universiteit van Pennsylvania:  https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2018/july/fat-production-and-burning-are-synchronized-in-livers-of-mice-with-obesity-penn-study-finds

 

[2] Chronotherapy (treatment scheduling): toedienen van medicatie op het juiste tijdstip, zie bijvoorbeeld:

- https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/chronotherapy

 

[3] biologisch etmaalritme, circadiaans ritme, circadian rhythm (term gebruikt in bron)

https://nl.wikipedia.org/wiki/Circadiaan_ritme
https://en.wikipedia.org/wiki/Circadian_rhythm
-  zie ook [6]

 

[4] Mitchell Lazar

- https://en.wikipedia.org/wiki/Mitchell_Lazar
 

[5] Publicatie (abstract)

Dongyin Guan en anderen, `Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes`.  Cell, 2018.

- https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30799-2


[6] Publicatie (abstract)

Engin A. (2017) Circadian Rhythms in Diet-Induced Obesity. In: Engin A., Engin A. (eds) Obesity and Lipotoxicity. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 960. Springer.

- https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-48382-5_2

 

[7] Stoffenwisselingsziekte, metabole stoornis, obesitas gerelateerde ziekte, zie:

 

[8] Klokeiwit, clock protein, zie bijvoorbeeld: 

- http://medischdossier.org/blog/131/kunnen-we-op-deze-manier-ontstekingsziekten-te-lijf-gaan.html

 

[9] Fibraten, zie:

- https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/fibraten

 

[10] Meer over PPARs (Engels, technisch)

- https://themedicalbiochemistrypage.org/ppar.php

 

[11] Zie bijvoorbeeld:

- https://www.livestrong.com/article/378786-why-take-cholesterol-medication-at-bedtime/

 



 


 

Steun ook ons kenniswerk, bezoek ook eens in de Leefbewust winkel


Naar het overige nieuws van vandaag