Voorkomen van uitputting van immuuncellen verhoogt kwaliteit immunotherapie

UNIVERSITY OF PITTSBURGH SCHOOLS OF THE HEALTH SCIENCES

Als je een immuuncel bent die zich opmaakt om kanker te bestrijden, kun je je best schrap zetten. De micro-omgeving van de tumor is een moeilijke plaats en tumorcellen zijn klaar om u te overmeesteren.

Immuuntherapieën voor kanker die het vermogen van T-cellen - hooggespecialiseerde immuunsoldaten - verbeteren om kanker aan te vallen, hebben grote vooruitgang geboekt in de kliniek. Ze werken echter slechts bij 10 tot 30 procent van de kankerpatiënten. Een reden hiervoor is een fenomeen dat 'T-celuitputting' wordt genoemd, waarbij de T-cellen die het meest gespecialiseerd zijn om kanker te doden, voortdurend worden gestimuleerd en hun energie ontnomen zien door de barre omstandigheden in de tumor.

Nieuw onderzoek aan de University of Pittsburgh School of Medicine en het UPMC Hillman Cancer Center toont aan dat het voorkomen of omkeren van deze metabole uitputting met gerichte therapieën de effecten van immunotherapie kan versterken, waardoor ze potentieel meer patiënten zouden kunnen helpen.

Het onderzoek, vandaag gepubliceerd in de Journal of Experimental Medicine, onthult dit inzicht door te hebben ontdekt hoe een eiwit op het oppervlak van T-cellen, genaamd 41BB, werkt. 41BB maakt deel uit van een familie van "co-stimulatoren" die normaal worden geactiveerd wanneer T-cellen infecties bestrijden; maar de omstandigheden in een tumor voorkomen dat dit gebeurt. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat het activeren van 41BB helpt om T-cellen te repliceren en op lange termijn te behouden, maar hoe dat in zijn werk gaat, is een raadsel gebleven.

"Wat we hebben gevonden is dat het effect van 41BB bijna volledig kan worden gecatalogeerd tot hoe het het T-celmetabolisme verandert. In zekere zin houdt activering van 41BB de T-cellen een goed voeding in zodat ze langer meegaan in een gevecht", aldus Greg M. Delgoffe , Ph.D., assistent-professor immunologie aan Pitt's School of Medicine en onderzoeker aan het UPMC Immune Transplant and Therapy Center.

De onderzoekers ontdekten in laboratorium gekweekte muizen-T-cellen dat een eiwitantilichaam dat 41BB activeert ervoor zorgde dat zijn mitochondriën - de cellulaire krachtpatsers - zowel in aantal groeiden als met elkaar fuseerden.

"Het activeren van 41BB verhoogde de energiereserves van de T-cellen, zodat ze klaar waren om op verzoek snel hun dodingscapaciteit los te laten", zegt Ashley Menk, onderzoeker in het laboratorium van Delgoffe en de hoofdauteur van het onderzoek.

Echter, medicijnen die 41BB activeren, hebben in klinisch onderzoek niet veel succes gehad. Om dit te ondervangen, testten de onderzoekers of 41BB-activering, hoewel niet effectief op zichzelf, het effect van twee immunotherapiebenaderingen zou kunnen verbeteren: een controlepuntremmergeneesmiddel dat het PD1-eiwit op T-cellen blokkeert en een cellulaire therapie die gemanipuleerde T-cellen gebruikt om tumorcellen te herkennen.

Getest op een muismodel van melanoom dat normaal gesproken slecht reageert op PD1-immunotherapie of therapeutische T-cellen op zichzelf, resulteerde de combinatie in veel betere resultaten. "Terwijl het activeren van 41BB het brandstofprobleem oplost, lijkt het niet het immunologisch probleem op te lossen, dat is waar checkpoint-remmers of cellulaire therapieën geweldig in zijn. De combinatie van de twee, vonden we, was beter dan de som van de delen, "zei Delgoffe.

Intrigerend vond het team ook dat het voorbehandelen van muizen met een korte duur 41BB-activering gevolgd door PD1-immunotherapie net zo goed was als het gebruik van beide geneesmiddelen, een aanpak die mogelijk bijwerkingen geassocieerd met langdurige 41BB-activering zou kunnen voorkomen.

De onderzoekers testen nu de combinatiebehandeling op menselijke tumormodellen en verwachten in de nabije toekomst klinische proeven uit te voeren.

Vertaling: Andre Teirlinck