Buikvet bevordert diabetes in opdracht van de
lever
Bij obese muizen zorgt een lever enzym voor
ontsteking in vet, insulineresistentie hierbij
verhogend.
COLUMBIA UNIVERSITY MEDICAL CENTER
Het vet dat zich ophoopt diep in de buik—meer dan enig
ander type lichaamsvet—verhoogt het risico op
insulineresistentie en diabetes type 2. Onderzoekers
wisten dat buikvet gevaarlijk wordt als het ontstoken
raakt, maar vonden het moeilijk om vast te stellen wat
de ontsteking veroorzaakt.
Een nieuwe studie aan de Colombia University Irving
Medical Center (CUIMC) heeft ontdekt dat ten minste een
van de schuldigen van deze mysterieuze ontsteking, van
de lever komt. De onderzoekers ontdekten dat, bij obese
muizen, de lever zijn productie van een enzym, genaamd
DPP4, verhoogd. Dit enzym reist door de bloedbaan naar
het buikvet. Eenmaal binnen in vetweefsel, helpt DPP4 om
ontstekingscellen te activeren.
Het goede nieuws is dat deze ontsteking getemd kan
worden door de DPP4 productie in de lever ‘uit te
zetten’, zoals de onderzoekers bij muizen gedemonstreerd
hebben. En hoewel de dieren obese bleven, verbeterde het
kalmeren van ontstoken buikvet hun insulineresistentie.
Daarnaast, suggereren ongepubliceerde gegevens dat deze
‘route’ ook bij mensen bestaat.
“Als we manieren vinden om te richten op lever DPP4
bij mensen, zou dit een krachtige nieuwe manier kunnen
zijn om diabetes type 2, veroorzaakt door obesitas te
kunnen behandelen”, aldus hoofd van de studie Ira Tabas,
MD, PhD, de Richard J.Stock Professor of Medicine aan de
Columbia University Vagelos College of Physicans and
Surgeons. “Het remmen van DPP4 specifiek in levercellen
werkt tegen insulineresistentie--het kernprobleem van
diabetes type 2-- , in ieder geval in onze preklinische
modellen.
De studie door Tabas’s team—inclusief hoofdauteur Devram
Ghorpade, PhD, mede-onderzoekswetenschapper, en
co-corresponderende auteur, Late Ozcan, MD, assistent
professor medische wetenschap—werd vandaag online
gepubliceerd in Nature.
Huidige DPP4 remmers verminderen ontstekingen in vet
of verbeteren insulineresistentie niet.
Veel patiënten met diabetes type 2 krijgen orale DPP4
remmers (bekend als ‘gliptins’) om hun ziekte te helpen
managen. Deze medicijnen verlagen de bloedsuiker door te
voorkomen dat DPP4 interfereert met een hormoon wat
insulineproductie stimuleert. Maar verrassend genoeg had
het medicijn geen werking op ontstekingen in het buikvet
van obese muizen, zo ontdekten de onderzoekers.
“Gliptins remmen DPP4 in het bloed en dus zouden ze, in
theorie, ontsteking van vet moeten voorkomen”, aldus
Tabas, “maar dat ontdekten we niet in onze studie”.
De reden van deze tekortkoming van gliptins zou, zo
denkt Tabas, gerelateerd kunnen zijn aan hun effecten in
de darmen versus effecten in de lever. “DPP4 remmers
verlagen bloedsuiker door DPP4 te remmen in de darmen.
Maar we hebben enig bewijs dat DPP4 remmers in de darmen
ook als promotors van ontsteking in vet eindigen. Dat
doet de anti-ontstekingseffecten die de medicijnen zou
kunnen hebben wanneer ze ontstekingscellen, macrofagen
genaamd, in het vet bereiken, weer teniet.
Wanneer de onderzoekers de DPP4 productie in levercellen
selectief blokkeerden, waren ze in staat om ontsteking
van vet te verminderen en insulineresistentie te
verbeteren, terwijl het bloedsuiker ook werd verlaagd.
De bevindingen suggereren dat DPP4 remmers meer potentie
zouden kunnen hebben wanneer ze doorgestuurd zouden
worden naar levercellen en weg van de darmen.
DPP4 remmers direct naar de lever brengen. In theorie
kunnen huidige DPP4 remmers mogelijk doorgestuurd worden
door de medicijnen te verpakken door middel van
nano-deeltjes die naar de lever gebracht worden. Echter,
het CUIMC-team bestudeert een alternatieve aanpak
waarbij klein interfererende RNA’s (siRNA’s)—kleine
deeltjes genetisch materiaal die bepaalde genen tot
zwijgen brengen—gebruikt worden om levercel DPP4 uit te
schakelen. Om er zeker van te zijn dat de siRNA’s het
juiste doel bereiken, kunnen ze verbonden worden aan
bepaalde suikers met een bepaalde affiniteit voor
levercellen, aldus Tabas.
Een aanvullende aanpak zou zijn om DPP4 activiteit in de
macrofagen van buikvet te blokkeren. “Uit onze studies
weten we dat DPP4 interactie heeft met een molecuul van
deze cellen om ontstekingen te vermeerderen. Als we die
interactie kunnen blokkeren, zouden we in staat kunnen
zijn om het enzym te stoppen ontstekingen en
insulineresistentie te veroorzaken, aldus Tabas.
“Deze studie legt een potentieel nieuw doel bloot voor
de behandeling van diabetes type 2 en cardiometabole
aandoeningen”, aldus Ahmed A Hasan, MD, PhD, een medical
officer en program director in NHLBI’s Atherothrombosis
& Coronary Artery Disease Branch, die werkt als de
project officer voor de financiering van de studie.
“Deze bevindingen zouden de weg kunnen banen voor een
toekomstige klinische studie om te testen of een nieuwe
aanpak qua behandeling gebaseerd op dit doel
insulineresistentie kan verbeteren bij
diabetespatiënten. Meer onderzoek is nodig”.
Vertaling: Arnoud
