Bestanddelen in voedsel die oestrogeen nabootsen kunnen effectiviteit borstkankerbehandeling verminderen

Nieuwe TSRI studie adviseert borstkankerpatiënten met de combinatietherapie palbociclib/letrozole om voeding rijk aan xeno-oestrogenen te vermijden

Wetenschappers van The Scripps Research Institute (TSRI) hebben ontdekt dat twee oestrogeen nabootsende bestanddelen in veel voeding het effect van palbociclib/letrozole sterk tegenwerkt, een populaire medicijnencombinatie voor de behandeling van borstkanker.

De vandaag in de uitgave van Cell Chemical Biology gepubliceerde studie stelt dat blootstelling aan chemische bestanddelen genaamd xeno-oestrogenen de effectiviteit van anti-oestrogeen behandelingen bij kanker aanzienlijk vermindert.

“Borstkankerpatiënten die palbociclib/letrozole gebruiken zouden moeten overwegen voedsel met xeno-oestrogenen te vermijden,” zegt Gary Siuzdak, PhD, senior auteur van de studie en senior directeur van TSRI's Scripps Center for Metabolomics.

De palbociclib/letrozole combinatietherapie werd door de U.S. Food and Drug Administration in 2015 goedgekeurd nadat een klinische studie aantoonde dat het de progressievrije overlevingsduur verdubbelde bij postmenopausale vrouwen met oestrogeenreceptor (ER) positieve, metastatische borstkanker. Letrozole blokkeert de productie van oestrogeen, waardoor de groeibevorderende stimulatie van ER’s in borstkankercellen geremd wordt. Palbociclib blokkeert een andere signaalroute om celdeling te verhinderen. De combinatie is nu een van de standaardtherapiën voor ER-positieve borstkanker.

Siuzdak en collega’s, samen met hoofdauteur Benedikt Warth, PhD, toentertijd een bezoekend Erwin-Schrödinger Fellow in het Siuzdak Lab, gebruikten een geavanceerde metabolomica technologie om het effect van palbociclib/letrozole op borstkankercellen te analyseren. Metabolomica onderzoek specificeert de metabolomicapopulaties van metabolieten, de kleine moleculaire eindproducten van cellulaire processen.

“Door profielbepaling van de celmetabolomica met en zonder medicijnbehandeling krijgen we zeer bruikbare informatie over de biologische routes die door het medicijn verstoord worden,” zegt Siuzdak, professor in de chemie, moleculaire en computerbiologie.

Hun analyse wees uit dat noch palbociclib alleen, noch letrozole alleen een sterk effect hadden op metabolieten in een ER-positieve borstkankercel lijn. Echter, de combinatie had een opvallend grote impact. “De combinatie had een veel meer uitgesproken effect op celgroei-gerelateerde metabolieten, consistent met de resultaten van de klinische studie,” zegt Warth.

Kanker wetenschappers zijn meer en meer bezorgd dat xeno-oestrogenen in voedsel en water de groei van door oestrogeen aangewakkerde kankersoorten kan versterken, en ook de effectiviteit van anti-oestrogeenmedicijnen zoals letrozole kan belemmeren. RSRI wetenschappers onderzochten daarom borstkankercellen behandeld met palbociclib/letrozole om te zien hoe hun metabolietenpopulaties veranderden als ze ook in aanraking kwamen met twee algemene voedingsxeno-oestrogenen: zearalenon en genisteïne.

Zearalenon wordt geproduceerd door schimmels in maïs, gerst, tarwe en andere granen. Het wordt in verband gebracht met geboorteafwijkingen en abnormale sexuele ontwikkelingen bij varkens en ander vee, en wordt ervan verdacht de oorzaak te zijn van vroege borstontwikkeling bij meisjes in Puerto Rico in de jaren ‘70. Genisteïne wordt geproduceerd in bepaalde planten waaronder sojabonen en zit in hoge concentraties in phyto-oestrogeenrijke voedingssupplementen.

Zelfs bij zeer lage doses, vergelijkbaar met standaard voedselinnames, ontdekten de onderzoekers dat beide xeno-oestrogeenmodellen de metabolomische impact van de kankermedicijncombinatie grotendeels terugdraaiden. “Waaronder vele cruciale metabolieten,” zegt Siuzdak.

Onder invloed van welke xeno-oestrogeen dan ook: de borstkankercellen zetten hun woekering voort op een tempo vergelijkbaar met wat vastgesteld werd bij afwezigheid van medicijnbehandeling.

“Het is intrigerend dat zelfs een laag, achtergrondniveau-blootstelling aan deze xeno-oestrogenen genoeg was voor een impact van deze mate op het effect van de therapie,” zegt Warth, nu universitair docent bij de University of Vienna's Department of Food Chemistry & Toxicology.

De resultaten geven aan dat deze voedingsxeno-oestrogenen zeker de potentie hebben om de gevolgen van kankertherapie te beïnvloeden - en genisteïne en zearalenon zijn maar twee van de vele xeno-oestrogenen die normaliter voorkomen in ons menselijk dieet. “Het is hoogstwaarschijnlijk dat andere xeno-oestrogenen de therapie op een vergelijkbare manier teniet kunnen doen,” zegt Siuzdak.

De impact van xeno-oestrogenen op onze gezondheid en op hormoongerichte therapieën is desalniettemin een te weinig bestudeerd, ongefundeerd onderzoeksgebied, benadrukten de onderzoekers.

“We weten algemeen gesproken erg weinig over de interacties met medicijnbehandelingen van bioactieve bestanddelen waaraan we worden blootgesteld door onze voeding of het milieu,” zegt Warth. “Dus op dit gebied zullen er waarschijnlijk nog heel wat klinisch relevante ontdekkingen gedaan worden.”

“Wat mij intrigeert is dat metabolomica gebruikt kunnen worden om actieve metabolieten te identificeren die therapeutisch voordeel kunnen bieden, of, zoals in dit geval, exogene schimmel- en plantmetabolieten die schadelijk zijn,” zegt Suizdak. “Het is duidelijk dat metabolieten een aanzienlijke impact kunnen hebben op het moduleren van therapeutische behandelingen.”

Vertaling: Ellen Lam